Adoptieve overdracht van autologe tumor-infiltrerende lymfocyten in solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met lokaal gevorderde (niet radicaal behandelbare) of gemetastaseerde solide tumoren met de onderstaande kankertypes, die progressie vertoonden na ten minste één standaardtherapie voor gevorderde ziekte, of voor wie een dergelijke therapie ondraaglijk bleek te zijn, of ongeschikt wordt geacht. Voorafgaande immunotherapie is toegestaan.

   1. Borstkanker: ongeacht hormoonreceptor, status van humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) of moleculair subtype.
   2. Niet-kleincellige longkanker (NSCLC): ongeacht histologisch of moleculair subtype.
   3. Eierstokkanker: patiënten met hooggradige sereuze eierstokkanker (HGSOC).
   4. Darmkanker: ongeacht het moleculaire subtype.
   5. Andere solide tumor: Patiënten met een andere histologie (elk moleculair subtype) met uitzondering van primaire hersentumoren, evenals huid-, slijmvlies- en oculair/oogmelanoom.

2. Patiënten die eerder een tumorresectie of biopsie hebben ondergaan en voor wie pre-REP TIL's al beschikbaar zijn en geschikt zijn voor verdere REP-uitbreiding. Er moet aan de volgende voorwaarden worden voldaan:

   A. De vertegenwoordiger van de productiefaciliteit/sponsor bevestigt dat er voldoende pre-REP-materiaal (in kwantiteit en kwaliteit) beschikbaar is om naar REP te verhuizen.

3. Ten minste één laesie toegankelijk voor biopsie voor translationeel onderzoek (TR) bij baseline en D30, zonder de patiënt een ongewoon risico te geven. Alles moet in het werk worden gesteld om bij inschrijving een nieuwe tumorbiopsie te verkrijgen, als eerdere afname van weefsel onvoldoende wordt geacht voor translatie-eindpunten van het onderzoek. De volgende uitzonderingen worden geaccepteerd voor de basisbiopsie:

   A. Tumormateriaal werd correct verzameld voor alle translatie-eindpunten van het protocol tijdens oogstoperatie of biopsie voor de TIL-productie (pre-REP) en er is geen bijkomende antikankertherapie toegediend sinds die operatie of laatste biopsie. Als de patiënt is behandeld met een antitumortherapie die mogelijk de micro-omgeving van de tumor heeft veranderd bij de schatting van de PI, moet een herhaalde biopsie worden uitgevoerd.

4. Mannelijke of vrouwelijke leeftijd ≥ 18 tot ≤ 70 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming. Patiënten ouder dan 70 jaar zullen worden beoordeeld door de onderzoeker en de beslissing zal worden genomen op basis van de status van de patiënt, in overleg met de PI.
5. Klinische prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 tot 2.
6. Levensverwachting van meer dan 12 weken.

7. Radiologisch meetbare ziekte (volgens RECIST v1.1).

   1. Gewijzigde RECIST moet worden gebruikt voor mesothelioom.
   2. Prostaatkankerwerkgroep 3 (PCWG3)-criteria moeten worden gebruikt voor prostaatkanker

8. Patiënten met hersenmetastasen komen in aanmerking na overleg en akkoord met de PI, mits er niet meer dan 3 restmetastasen zijn, alle metastasen zijn behandeld met stereotactische radiotherapie of gammamestherapie en asymptomatisch zijn. Laesies moeten gedurende ten minste 1 maand stabiel zijn, zoals bepaald door CT- of MRI-evaluatie na de behandeling en er zouden geen steroïden nodig zijn.

   Opmerking: Patiënten met tussen de drie en vijf behandelde en inactieve hersenmetastasen kunnen in aanmerking komen voor inschrijving, na overleg en overeenstemming met de PI.

9. Adequate virale serologie gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen tijdens de screeningperiode (binnen 17 dagen voorafgaand aan de registratie).

   1. Seronegatief voor HIV-infectie (anti-HIV-1/-2)
   2. Seronegatief voor hepatitis B-infectie (HBsAg, totaal anti-hepatitis B-kernantigeen (HBc), anti-HBs). Uitzondering wordt gemaakt in geval van voorafgaande vaccinatie. Patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeen HBsAg-test en een positieve anti-HBc-antilichaamtest) komen in aanmerking als de hepatitis B-virus (HBV) DNA-test negatief is.
   3. Seronegatief voor hepatitis C-infectie (anti-HCV): als een patiënt positieve anti-HCV-antilichamen heeft, moet een negatief HCV-RNA worden verkregen om de patiënt te registreren.

10. Hematologie

    1. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,0 x 10^9 cellen/l zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF).
    2. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x10 ^9 cellen/L
    3. Hemoglobine ≥ 80 g/L. Onderwerpen kunnen worden getransfundeerd om deze grens te bereiken.

11. Coagulatie

    A. Internationale normalisatieratio (INR) ≤ 1,5 maal de bovengrens van normaal (x ULN), tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt zolang INR/PT en partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen vallen.

    i) Uitzondering: voor patiënten met hepatocellulair carcinoom (HCC) mag de INR maximaal 2,2 zijn, zolang de Child-Pugh-score maximaal A6 is.

    B. PTT of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij de proefpersoon anticoagulantia krijgt zolang INR/PT en PTT/aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia vallen.

12. Scheikunde:

    1. Serum Alaninetransaminase (ALAT)/aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ tot 3 x ULN i) Uitzondering: ALAT/ASAT wordt beschouwd als gerelateerd aan levermetastase ≤ tot 5 x ULN ii) Uitzondering: voor patiënten met HCC serum ALAT/ASAT ≤ tot 5 x ULN
    2. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN i) Uitzondering: bij patiënten met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubine ≤ 2,5 x ULN moeten hebben ii) Uitzondering: totaal bilirubine gerelateerd aan levermetastasen ≤ 3 x ULN iii) Uitzondering: voor patiënten met HCC totaal bilirubine ≤2,3 x ULN, zolang de Child-Pugh-score maximaal A6 is
    3. Creatinineklaring volgens Cockcroft-Gault-formule ≥ 40 ml/min
13. Adequate cardiovasculaire functie, met gedocumenteerde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 45%. Deze parameter moet binnen 12 weken voor registratie worden gedocumenteerd
14. Adequate ademhalingsfunctie met geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) ≥ 50% voorspeld, geforceerde vitale capaciteit (FVC) ≥ dan 50% voorspeld en diffusiecapaciteit van long voor koolmonoxide (DLCO) ≥ dan 50% voorspeld gecorrigeerd. Patiënten met longkanker of mesothelioom en waarden iets onder deze limieten (maar >30% van de voorspelde waarde) kunnen worden ingeschreven na bespreking en goedkeuring door de onderzoeksvoorzitter. Deze parameters moeten binnen 12 weken voor registratie worden gedocumenteerd

15. Op het moment dat de patiënt het NMA-chemotherapieregime krijgt (D-7):

    1. Er moeten ≥28 dagen zijn verstreken na een chemotherapeutisch cytotoxisch geneesmiddel
    2. ≥28 dagen moeten zijn verstreken na bevacizumab, aflibercept en andere anti-angiogene antilichamen
    3. Er moeten ≥ 28 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) zijn verstreken na een niet-cytotoxisch geneesmiddel, inclusief maar niet beperkt tot trastuzumab, pertuzumab en andere moleculair gerichte therapie (zoals tyrosinekinaseremmers), enz... i) Opmerking: In geval van waarschijnlijke opflakkering van de tumor na stopzetting van het niet-cytotoxische geneesmiddel, kan de onderzoeker beslissen om deze vertraging te verkorten, na akkoord van de onderzoeksvoorzitter, in een geval per geval benadering.
    4. Er moeten ≥21 dagen zijn verstreken sinds de laatste antilichaamtherapie die een anti-kanker immuunrespons zou kunnen beïnvloeden, inclusief maar niet beperkt tot anti-CTLA4, anti-Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1)), anti-Programmed Death-ligand 1 (PD-L1), anti-tumornecrosefactorreceptor superfamilie, lid 4 (OX-40), of anti-lymfocytactiveringsgen 3 (LAG3) antilichaamtherapie of hun combinatie
    5. Uitzonderingen: denosumab en bifosfonaten zijn toegestaan
    6. Uitzonderingen: androgeendeprivatietherapie (ADT) bij prostaatkanker en hormoontherapie bij borstkanker zijn toegestaan ​​(en worden toegediend als SOC).

16. De toxiciteit van de patiënt van eerdere therapieën moet zijn hersteld tot ten minste graad 1 volgens NCI CTCAE v5.0, met uitzondering van de hieronder beschreven toxiciteiten, zolang deze de toestand van de patiënt niet in gevaar brengen en geen systemische immunosuppressieve steroïden nodig hebben bij immunosuppressieve doses , inclusief maar niet beperkt tot:

    • Vermoeidheid
    • Alopecia
    • Huidaandoeningen
    • Stabiele neuropathie
    • Endocrinopathieën die vervangende behandeling vereisen Opmerking: Voor andere medische aandoeningen, of voor elke andere toxiciteit met een hogere graad maar onder controle gehouden door een adequate behandeling, is voorafgaande bespreking en overeenstemming met de onderzoeksleider verplicht.

    Opmerking: Patiënten kunnen in de afgelopen 3 weken chirurgische ingrepen hebben ondergaan, zolang alle toxiciteiten zijn hersteld tot graad 1 of lager.

17. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP: geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan, niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden of een serum follikelstimulerend hormoon (FSH) < 40 milli -internationale eenheden per milliliter (mIU/ml):

    1. Overeenkomst om de instructies voor anticonceptiemethode(n) voor het paar te volgen vanaf de screening tot 6 maanden na de start van de NMA-chemotherapie van het onderzoek.
    2. Negatieve zwangerschapstest (urine of serum) tijdens screening.
18. Voor mannen die deelnemen aan het onderzoek en hun vrouwelijke partners: akkoord om de instructies voor anticonceptiemethode(n) voor het koppel op te volgen vanaf de screening tot 6 maanden na de start van de NMA-chemotherapie van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met een actieve tweede maligniteit, behalve

   1. niet-melanome huidkanker die blijkbaar is genezen of met succes is weggesneden
   2. carcinoom in situ zolang ze adequaat zijn behandeld
   3. Elke maligniteit die afdoende kan worden behandeld zonder de prognose in gevaar te brengen, en na PI-overeenkomst.

   Patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteit worden niet geacht een actieve maligniteit te hebben als ze de therapie sinds ten minste 2 jaar hebben voltooid en volgens hun behandelend onderzoeker een risico van ≤ 30% op terugval hebben.

2. Patiënten met bekende peritoneale metastasen die een recente voorgeschiedenis hebben van intermitterende darmobstructie (zelfs gedeeltelijk), tenzij deze obstructie is verholpen. Overeenstemming met de Proefvoorzitter is verplicht.
3. Patiënten met leptomeningeale carcinomatose
4. Geschiedenis van idiopathische longfibrose of bewijs van actieve pneumonitis (ongeacht de oorsprong)
5. Geschiedenis van recent myocardinfarct of onstabiele angina pectoris, ofwel binnen zes maanden na inschrijving
6. Gedocumenteerde Child-Pugh-score van B of C voor patiënten met hepatocellulair carcinoom met een bekende onderliggende leverdisfunctie
7. Actieve ernstige systemische infecties binnen vier weken voorafgaand aan het begin van NMA-chemotherapie.

8. Patiënt die regelmatige systemische immunosuppressieve therapie nodig heeft (bijvoorbeeld voor orgaantransplantatie, chronische reumatologische ziekte); alle immunosuppressiva, inclusief maar niet beperkt tot steroïden, mycofenolaatmofetil, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor (TNF)-alfa-middelen, moeten zijn stopgezet binnen de laatste twee weken voorafgaand aan het starten van NMA-chemotherapie.

   1. Opmerking: Het gebruik van inhalatie- of topische steroïden of het gebruik van corticosteroïden voor radiografische procedures is toegestaan
   2. Let op: Het gebruik van fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie is toegestaan.
9. Geschiedenis van een ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op een van de middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt.
10. Geschiedenis van onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op aminoglycosiden (bijv. gentamicine of streptomycine).
11. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven vanwege de potentieel gevaarlijke effecten van de behandeling op de foetus of het kind.
12. Proefpersonen bij wie men zich zorgen maakt dat ze niet op betrouwbare wijze zullen voldoen aan de vereisten voor anticonceptie, dienen niet in het onderzoek te worden opgenomen.
13. Elke ernstige onderliggende medische aandoening die de studiemedicatie en mogelijke bijwerkingen zou kunnen verstoren.
14. Elke mentale of andere stoornis die de naleving van de vereisten van het onderzoek in gevaar kan brengen.
15. Deelname van patiënten aan een ander onderzoek dat momenteel wordt behandeld. Als de patiënt zich in de follow-up-periode bevindt, kan hij/zij worden ingeschreven, voor zover de verstreken tijd sinds de laatste eerdere toediening van de behandeling en het voorbereidende regime (NMA-chemotherapie) wordt gerespecteerd volgens inclusiecriterium nr. 15).
16. Deelname aan een onderzoeksproject waarbij gebruik wordt gemaakt van stralingsbronnen die een effectieve dosis van 5 millisievert (mSv) overschrijden zonder direct voordeel in de laatste 12 maanden.