Адаптивный перенос аутологичных инфильтрирующих опухоль лимфоцитов в солидных опухолях

Критерии включения:

1. Пациенты с местнораспространенными (не поддающимися радикальному лечению) или метастатическими солидными опухолями со следующими типами рака, которые прогрессировали после как минимум одной стандартной терапии распространенного заболевания, или для которых такая терапия оказалась непереносимой или считается нецелесообразной. Допускается предварительная иммунотерапия.

   1. Рак молочной железы: независимо от гормонального рецептора, статуса рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) или молекулярного подтипа.
   2. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ): независимо от гистологического или молекулярного подтипа.
   3. Рак яичников: пациенты с высокодифференцированным серозным раком яичников (HGSOC).
   4. Рак толстой кишки: независимо от молекулярного подтипа.
   5. Другая солидная опухоль: пациенты с любой другой гистологией (любой молекулярный подтип), за исключением первичных опухолей головного мозга, а также меланомы кожи, слизистых оболочек и глаза/увеальной оболочки.

2. Пациенты, которые ранее подвергались резекции опухоли или биопсии и для которых TIL pre-REP уже доступны и адекватны для дальнейшего расширения REP. Должны быть соблюдены следующие условия:

   а. Производственное предприятие/представитель спонсора подтверждает наличие надлежащего материала для подготовки к REP (по количеству и качеству) для перехода к REP.

3. По крайней мере, одно поражение, доступное для биопсии для поступательного исследования (TR) на исходном уровне и на 30-й день, не подвергая пациента необычному риску. Следует приложить все усилия для получения свежей биопсии опухоли при включении в исследование, если предыдущий сбор ткани будет сочтен недостаточным для исследования трансляционных конечных точек. Для исходной биопсии допускаются следующие исключения:

   а. Опухолевой материал был надлежащим образом собран для всех трансляционных конечных точек протокола во время операции по сбору материала или биопсии для производства TIL (pre-REP), и после этой операции или последней биопсии никакая интеркуррентная противораковая терапия не проводилась. Если пациент лечился какой-либо противоопухолевой терапией, которая могла изменить микроокружение опухоли при оценке PI, следует выполнить повторную биопсию.

4. Возраст мужчины или женщины от ≥ 18 до ≤ 70 лет на момент получения информированного согласия. Пациенты в возрасте старше 70 лет будут оцениваться исследователем, и решение будет приниматься в соответствии со статусом пациента по согласованию с ИП.
5. Клинический статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2.
6. Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель.

7. Радиологически измеряемое заболевание (согласно RECIST v1.1).

   1. Модифицированный RECIST следует использовать для мезотелиомы.
   2. Критерии Рабочей группы 3 по раку простаты (PCWG3) следует использовать для рака предстательной железы.

8. Пациенты с метастазами в головной мозг имеют право на участие после обсуждения и согласия с PI, при условии, что имеется не более 3 остаточных метастазов, что все метастазы лечились стереотаксической лучевой терапией или терапией гамма-ножом и являются бессимптомными. Повреждения должны быть стабильными в течение как минимум 1 месяца, что определяется с помощью КТ или МРТ после лечения, и не должны требовать стероидов.

   Примечание. Пациенты с от трех до пяти пролеченных и неактивных метастазов в головной мозг могут рассматриваться для включения после обсуждения и согласования с ИП.

9. Адекватная вирусная серология определяется следующими лабораторными результатами, полученными в период скрининга (в течение 17 дней до регистрации).

   1. Серонегативен на ВИЧ-инфекцию (анти-ВИЧ-1/-2)
   2. Серонегативен на инфекцию гепатита В (HBsAg, общий коровый антиген против гепатита В (HBc), анти-HBs). Исключение делается в случае предшествующей вакцинации. Пациенты с перенесенной или излеченной инфекцией гепатита В (определяемые как имеющие отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В HBsAg и положительный результат теста на антитела к HBc) имеют право на участие, если анализ ДНК вируса гепатита В (ВГВ) дает отрицательный результат.
   3. Серонегативность в отношении инфекции гепатита С (анти-ВГС): если у пациента есть положительные антитела к ВГС, для регистрации пациента необходимо получить отрицательный результат на РНК ВГС.

10. Гематология

    1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 x 10^9 клеток/л без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).
    2. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10 ^ 9 клеток/л
    3. Гемоглобин ≥ 80 г/л. Субъекты могут быть перелиты, чтобы достичь этого порога.

11. Коагуляция

    а. Международное нормализационное отношение (МНО) ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (x ВГН), если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока МНО/ПВ и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.

    i) Исключение: для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) МНО может составлять до 2,2, если оценка по шкале Чайлд-Пью составляет максимум А6.

    б. АЧТВ или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока МНО/ПВ и АЧТВ/аЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.

12. Химия:

    1. Аланинтрансаминаза (АЛТ)/аспартатаминотрансфераза (АСТ) в сыворотке ≤ до 3 x ВГН i) Исключение: АЛТ/АСТ считаются связанными с метастазами в печень ≤ до 5 x ВГН ii) Исключение: для пациентов с ГЦК АЛТ/АСТ в сыворотке ≤ до 5 x ВГН
    2. Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН i) Исключение: у пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть ≤2,5 x ВГН ii) Исключение: общий билирубин считается связанным с метастазами в печень ≤3 x ВГН iii) Исключение: для пациентов с ГЦК общий билирубин ≤2,3 x ВГН, если оценка по шкале Чайлд-Пью составляет максимум A6
    3. Клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта ≥ 40 мл/мин
13. Адекватная сердечно-сосудистая функция с документально подтвержденной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45%. Этот параметр должен быть задокументирован в течение 12 недель до регистрации.
14. Адекватная дыхательная функция с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) ≥ 50% от должного, форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) ≥ 50% от должного и диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) ≥ 50% от должного скорректирована. Пациенты с раком легкого или мезотелиомой и значениями чуть ниже этих пределов (но >30% от ожидаемого) могут быть включены в исследование после обсуждения и утверждения председателем исследования. Эти параметры должны быть задокументированы в течение 12 недель до регистрации.

15. В то время, когда пациент получает режим химиотерапии NMA (D-7):

    1. ≥28 дней должно пройти от любого химиотерапевтического цитотоксического препарата
    2. Должно пройти ≥28 дней после приема бевацизумаба, афлиберцепта и других антиангиогенных антител.
    3. ≥28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) должно пройти от нецитотоксического препарата, включая, помимо прочего, трастузумаб, пертузумаб и другую таргетную молекулярную терапию (например, ингибиторы тирозинкиназы) и т. д. i) Примечание: В случае вероятного обострения опухоли после прекращения приема нецитотоксического препарата исследователь может принять решение о сокращении этой задержки с согласия председателя исследования в каждом конкретном случае.
    4. Должно пройти ≥21 дня с момента последней терапии антителами, которые могут повлиять на противораковый иммунный ответ, включая, помимо прочего, антитела против CTLA4, против белка 1 запрограммированной гибели клеток (PD-1)), против лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1), суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 4 (OX-40) или терапия антителами против гена активации лимфоцитов 3 (LAG3) или их комбинация
    5. Исключения: разрешены деносумаб и бифосфонаты.
    6. Исключения: андроген-депривационная терапия (АДТ) рака предстательной железы и гормональная терапия рака молочной железы разрешены (и будут применяться как SOC).

16. Токсичность пациентов от предыдущей терапии должна быть восстановлена ​​по крайней мере до степени 1 в соответствии с NCI CTCAE v5.0, за исключением токсичности, описанной ниже, до тех пор, пока она не подвергает риску состояние пациента и не требует системных иммуносупрессивных стероидов в иммуносупрессивных дозах. , в том числе, но не ограничивается:

    • Усталость
    • Алопеция
    • Кожные заболевания
    • Стабильная невропатия
    • Эндокринопатия, требующая заместительной терапии. Примечание. При других заболеваниях или любой другой токсичности более высокой степени, но контролируемой адекватным лечением, обязательно предварительное обсуждение и согласование с руководителем исследования.

    Примечание. Пациенты могут подвергаться хирургическим вмешательствам в течение последних 3 недель, если все проявления токсичности восстановились до 1 степени или ниже.

17. Для женщин детородного возраста (WOCBP: половозрелые женщины, не перенесшие гистерэктомию и/или двустороннюю овариэктомию, не находящиеся в естественной постменопаузе в течение по крайней мере 12 месяцев подряд или имеющие сывороточный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) < 40 миллилитров. -международные единицы на миллилитр (мМЕ/мл):

    1. Согласие следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции для пары с момента скрининга до 6-го месяца после начала химиотерапии NMA в исследовании.
    2. Отрицательный тест на беременность (моча или сыворотка) во время скрининга.
18. Для мужчин, участвующих в испытании, и их партнерш-женщин: согласие следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции для пары с момента скрининга до 6-го месяца после начала химиотерапии NMA в исследовании.

Критерий исключения:

1. Пациенты с активным вторым злокачественным новообразованием, за исключением

   1. немеланомный рак кожи, который был явно вылечен или успешно резецирован
   2. карцинома in situ при условии адекватного лечения
   3. Любое злокачественное новообразование, которое можно адекватно лечить выжидательно без ущерба для прогноза и после согласования с PI.

   Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе не считаются имеющими активное злокачественное новообразование, если они завершили терапию в течение как минимум 2 лет и их лечащий исследователь считает, что риск рецидива составляет ≤ 30%.

2. Пациенты с известными перитонеальными метастазами, у которых в недавнем анамнезе была перемежающаяся кишечная непроходимость (даже частичная), если такая непроходимость не была устранена. Соглашение с Председателем Суда является обязательным.
3. Пациенты с лептоменингеальным карциноматозом
4. История идиопатического легочного фиброза или признаки активного пневмонита (любого происхождения)
5. История недавно перенесенного инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение шести месяцев после регистрации
6. Документированная шкала Чайлд-Пью B или C для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой с известной сопутствующей дисфункцией печени
7. Активные тяжелые системные инфекции в течение четырех недель до начала химиотерапии НМА.

8. Пациент, нуждающийся в регулярной системной иммуносупрессивной терапии (например, при трансплантации органов, хроническом ревматологическом заболевании); все иммуносупрессивные препараты, включая, помимо прочего, стероиды, микофенолата мофетил, азатиоприн, метотрексат, талидомид и агенты против фактора некроза опухоли (ФНО)-альфа, должны быть прекращены в течение последних двух недель до начала химиотерапии НМА.

   1. Примечание. Использование ингаляционных или местных стероидов или кортикостероидов для рентгенологических процедур разрешено.
   2. Примечание: разрешено использование физиологической заместительной терапии кортикостероидами.
9. История тяжелой реакции гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании.
10. Реакция гиперчувствительности немедленного типа на аминогликозиды в анамнезе (например, гентамицин или стрептомицин).
11. Женщины, которые беременны или кормят грудью, из-за потенциально опасного воздействия лечения на плод или младенца.
12. Субъектов, в отношении которых есть опасения, что они не будут надежно соблюдать требования по контрацепции, не следует включать в исследование.
13. Любое серьезное основное заболевание, которое может помешать приему исследуемого препарата и потенциальным нежелательным явлениям.
14. Любое психическое или другое нарушение, которое может поставить под угрозу соблюдение требований исследования.
15. Участие пациента в любом другом исследовании, в настоящее время получающем лечение. Если пациент находится в периоде последующего наблюдения, он/она может быть зачислен, если время, прошедшее с момента последнего предыдущего лечения, и подготовительный режим (химиотерапия NMA) соблюдаются в соответствии с Критериями включения № 15).
16. Участие в исследовательском проекте с использованием источников излучения, превышающих эффективную дозу 5 миллизивертов (мЗв), без прямой выгоды в течение последних 12 месяцев.