Trasferimento adottivo di linfociti infiltranti il ​​​​tumore autologo nei tumori solidi

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con tumori solidi localmente avanzati (non trattabili radicalmente) o metastatici con i seguenti tipi di cancro, che sono progrediti dopo almeno una terapia standard per malattia avanzata, o per i quali tale terapia si è rivelata intollerabile o è considerata inappropriata. È consentita una precedente immunoterapia.

   1. Cancro al seno: indipendentemente dal recettore ormonale, dallo stato del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) o dal sottotipo molecolare.
   2. Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC): indipendentemente dai sottotipi istologici o molecolari.
   3. Cancro ovarico: pazienti con carcinoma ovarico sieroso di alto grado (HGSOC).
   4. Cancro del colon: indipendentemente dal sottotipo molecolare.
   5. Altro tumore solido: pazienti con qualsiasi altra istologia (qualsiasi sottotipo molecolare) ad eccezione dei tumori cerebrali primari, nonché del melanoma cutaneo, della mucosa e oculare/uveale.

2. Pazienti che sono stati precedentemente sottoposti a resezione tumorale o biopsia e per i quali i TIL pre-REP sono già disponibili e adeguati per un'ulteriore espansione di REP. Devono essere soddisfatte le seguenti condizioni:

   UN. L'impianto di produzione/rappresentante dello sponsor conferma che è disponibile materiale pre-REP adeguato (in quantità e qualità) per il trasferimento a REP.

3. Almeno una lesione accessibile alla biopsia per la ricerca traslazionale (TR) al basale e D30, senza mettere il paziente a rischio insolito. Dovrebbe essere fatto ogni sforzo per ottenere una nuova biopsia del tumore al momento dell'arruolamento, se la precedente raccolta di tessuto è giudicata insufficiente per gli endpoint traslazionali dello studio. Le seguenti eccezioni sono accettate per la biopsia di base:

   UN. Il materiale tumorale è stato raccolto correttamente per tutti gli endpoint traslazionali del protocollo durante l'intervento chirurgico di raccolta o la biopsia per la produzione di TIL (pre-REP) e nessuna terapia antitumorale intercorrente è stata somministrata da quell'intervento chirurgico o dall'ultima biopsia. Se il paziente è stato trattato con qualsiasi terapia antitumorale che potrebbe aver alterato il microambiente tumorale alla stima del PI, deve essere eseguita una nuova biopsia.

4. Età maschile o femminile da ≥ 18 a ≤ 70 anni al momento del consenso informato. I pazienti di età >70 anni saranno valutati dallo sperimentatore e la decisione sarà presa in base allo stato del paziente, previo accordo con il PI.
5. Performance status clinico dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2.
6. Aspettativa di vita superiore a 12 settimane.

7. Malattia misurabile radiologicamente (secondo RECIST v1.1).

   1. RECIST modificato dovrebbe essere utilizzato per il mesotelioma.
   2. I criteri del gruppo di lavoro sul cancro alla prostata 3 (PCWG3) dovrebbero essere utilizzati per il cancro alla prostata

8. I pazienti con metastasi cerebrali sono idonei dopo discussione e accordo con il PI, a condizione che non vi siano più di 3 metastasi residue, che tutte le metastasi siano state trattate con radioterapia stereotassica o terapia gamma knife e siano asintomatiche. Le lesioni devono essere stabili per almeno 1 mese, come determinato dalla valutazione TC o RM dopo il trattamento e non devono richiedere steroidi.

   Nota: i pazienti che presentano da tre a cinque metastasi cerebrali trattate e inattive possono essere presi in considerazione per l'arruolamento, previa discussione e accordo con il PI.

9. Adeguata sierologia virale definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti durante il periodo di screening (entro 17 giorni prima della registrazione).

   1. Sieronegativo per l'infezione da HIV (anti-HIV-1/-2)
   2. Sieronegativo per infezione da epatite B (HBsAg, antigene totale anti-epatite B core (HBc), anti-HBs). Si fa eccezione in caso di precedente vaccinazione. I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test HBsAg dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo e un test degli anticorpi anti-HBc positivo) sono idonei, se il test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) è negativo.
   3. Sieronegativo per infezione da epatite C (anti-HCV): se un paziente ha un anticorpo anti-HCV positivo, è necessario ottenere un RNA HCV negativo per registrare il paziente.

10. Ematologia

    1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 x 10^9 cell/L senza il supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).
    2. Conta piastrinica ≥ 100 x10^9 cell/L
    3. Emoglobina ≥ 80 g/L. I soggetti possono essere trasfusi per raggiungere questo limite.

11. Coagulazione

    UN. Rapporto internazionale di normalizzazione (INR) ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (x ULN) a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che INR/PT e il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.

    i) Eccezione: per i pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC), l'INR può arrivare fino a 2,2, a condizione che il punteggio Child-Pugh sia massimo di A6.

    B. PTT o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che INR/PT e PTT/aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.

12. Chimica:

    1. Alanina transaminasi (ALT)/Aspartato aminotransferasi (AST) sierica da ≤ a 3 x ULN i) Eccezione: ALT/AST considerati correlati a metastasi epatiche da ≤ a 5 x ULN ii) Eccezione: per i pazienti con HCC ALT/AST sierica da ≤ a 5 x ULN
    2. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN i) Eccezione: nei pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale ≤2,5 x ULN ii) Eccezione: bilirubina totale considerata correlata a metastasi epatiche ≤3 x ULN iii) Eccezione: per pazienti con HCC bilirubina totale ≤2,3 x ULN, purché il punteggio Child-Pugh sia massimo A6
    3. Clearance della creatinina secondo la formula di Cockcroft-Gault ≥ 40 ml/min
13. Funzione cardiovascolare adeguata, con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) documentata ≥ 45%. Questo parametro deve essere documentato entro 12 settimane prima della registrazione
14. Funzione respiratoria adeguata con volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) ≥ 50% del previsto, capacità vitale forzata (FVC) ≥ del 50% del previsto e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) ≥ del 50% del previsto corretta. I pazienti con carcinoma polmonare o mesotelioma e valori leggermente al di sotto di questi limiti (ma >30% del predetto) possono essere arruolati dopo discussione e approvazione da parte del presidente dello studio. Questi parametri devono essere documentati entro 12 settimane prima della registrazione

15. Al momento in cui il paziente riceve il regime chemioterapico NMA (D-7):

    1. Devono essere trascorsi ≥28 giorni da qualsiasi farmaco citotossico chemioterapico
    2. Devono essere trascorsi ≥28 giorni dall'assunzione di bevacizumab, aflibercept e altri anticorpi anti-angiogenici
    3. Devono essere trascorsi ≥28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più breve) da un farmaco non citotossico inclusi ma non limitati a trastuzumab, pertuzumab e altre terapie a bersaglio molecolare (come gli inibitori della tirosin-chinasi), ecc... i) Nota: In caso di probabile riacutizzazione del tumore all'interruzione del farmaco non citotossico, lo sperimentatore può decidere di abbreviare questo periodo, previo accordo del presidente della sperimentazione, in un approccio caso per caso.
    4. Devono essere trascorsi ≥21 giorni dall'ultima terapia anticorpale che potrebbe influenzare una risposta immunitaria anticancro, inclusi ma non limitati a anti-CTLA4, anti-proteina 1 della morte cellulare programmata (PD-1)), anti-ligando della morte programmata 1 (PD-L1), superfamiglia del recettore del fattore di necrosi tumorale, membro 4 (OX-40) o terapia con anticorpi del gene di attivazione dei linfociti 3 (LAG3) o la loro combinazione
    5. Eccezioni: sono consentiti denosumab e bifosfonati
    6. Eccezioni: la terapia di deprivazione androgena (ADT) per il cancro alla prostata e la terapia ormonale per il cancro al seno sono consentite (e saranno somministrate come SOC).

16. Le tossicità dei pazienti derivanti da terapie precedenti devono essere guarite almeno al grado 1 secondo NCI CTCAE v5.0, ad eccezione delle tossicità descritte di seguito, purché non mettano a rischio le condizioni del paziente e non richiedano steroidi immunosoppressivi sistemici a dosi immunosoppressive , incluso ma non limitato a:

    • Fatica
    • Alopecia
    • Disturbi della pelle
    • Neuropatia stabile
    • Endocrinopatie che richiedono un trattamento sostitutivo Nota: per altre condizioni mediche o per qualsiasi altra tossicità di grado superiore ma controllata da un trattamento adeguato, è obbligatorio discutere e concordare preventivamente con il presidente dello studio.

    Nota: i pazienti possono essere stati sottoposti a procedure chirurgiche nelle ultime 3 settimane, a condizione che tutte le tossicità siano tornate al grado 1 o inferiore.

17. Per le donne in età fertile (WOCBP: donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia e/o ovariectomia bilaterale, non sono state naturalmente in post-menopausa per almeno 12 mesi consecutivi o hanno un ormone follicolo-stimolante (FSH) < 40 milli -unità internazionali per millilitro (mIU/ml):

    1. Accordo a seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per la coppia dallo screening fino al mese 6 dopo l'inizio della chemioterapia NMA dello studio.
    2. Test di gravidanza negativo (urina o siero) durante lo screening.
18. Per gli uomini che partecipano allo studio e le loro partner di sesso femminile: accordo a seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per la coppia dallo screening fino al mese 6 dopo l'inizio della chemioterapia NMA dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con un secondo tumore maligno attivo, ad eccezione di

   1. cancro della pelle non melanoma che è stato apparentemente curato o resecato con successo
   2. carcinoma in situ purché siano stati adeguatamente trattati
   3. Qualsiasi neoplasia che può essere adeguatamente gestita in attesa senza compromettere la prognosi e dopo l'accordo PI..

   I pazienti che hanno una storia di tumore maligno non sono considerati affetti da tumore maligno attivo se hanno completato la terapia da almeno 2 anni e sono considerati dallo sperimentatore curante a rischio di recidiva ≤ 30%.

2. Pazienti con metastasi peritoneali note che hanno una storia recente di ostruzione intestinale intermittente (anche parziale), a meno che tale ostruzione non sia stata risolta. L'accordo con il presidente di prova è obbligatorio.
3. Pazienti con carcinomatosi leptomeningea
4. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica o evidenza di polmonite attiva (qualsiasi origine)
5. Storia di infarto miocardico recente o angina instabile, entro sei mesi dall'arruolamento
6. Punteggio Child-Pugh documentato di B o C per i pazienti con carcinoma epatocellulare con disfunzione epatica sottostante nota
7. Infezioni sistemiche gravi attive entro quattro settimane prima dell'inizio della chemioterapia NMA.

8. Paziente che necessita di regolare terapia immunosoppressiva sistemica (ad esempio per trapianto di organi, malattia reumatologica cronica); tutti i farmaci immunosoppressori inclusi ma non limitati a steroidi, micofenolato mofetile, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-alfa devono essere stati sospesi nelle ultime due settimane prima dell'inizio della chemioterapia NMA.

   1. Nota: è consentito l'uso di steroidi per via inalatoria o topica o l'uso di corticosteroidi per le procedure radiografiche
   2. Nota: è consentito l'uso della terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi.
9. Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio.
10. Anamnesi di reazione di ipersensibilità immediata agli aminoglicosidi (ad es. gentamicina o streptomicina).
11. Donne in gravidanza o allattamento a causa degli effetti potenzialmente pericolosi del trattamento sul feto o sul neonato.
12. I soggetti per i quali si teme che non rispetteranno in modo affidabile i requisiti per la contraccezione non devono essere arruolati nello studio.
13. Qualsiasi grave condizione medica di base che potrebbe interferire con il farmaco in studio e potenziali eventi avversi.
14. Qualsiasi menomazione mentale o di altro tipo che possa compromettere la conformità ai requisiti dello studio.
15. Partecipazione del paziente a qualsiasi altro studio attualmente in trattamento. Se il paziente è nel periodo di follow-up, può essere arruolato, purché sia ​​rispettato il tempo trascorso dall'ultima precedente somministrazione del trattamento e il regime di preparazione (chemioterapia NMA) secondo il Criterio di Inclusione n°15).
16. Partecipazione a un progetto di ricerca che utilizza fonti di radiazioni superiori a una dose efficace di 5 millisievert (mSv) senza alcun beneficio diretto negli ultimi 12 mesi.