Adaptacyjny transfer autologicznych limfocytów naciekających guz w guzach litych

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z guzami litymi miejscowo zaawansowanymi (nieuleczalnymi radykalnie) lub z przerzutami, z niżej wymienionymi typami raka, u których wystąpiła progresja choroby po co najmniej jednej standardowej terapii zaawansowanej choroby lub u których udowodniono, że taka terapia jest nie do zniesienia lub została uznana za niewłaściwą. Dozwolona jest wcześniejsza immunoterapia.

   1. Rak piersi: niezależnie od receptora hormonalnego, statusu receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) lub podtypu molekularnego.
   2. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC): niezależnie od podtypu histologicznego lub molekularnego.
   3. Rak jajnika: pacjentki z surowiczym rakiem jajnika o wysokim stopniu złośliwości (HGSOC).
   4. Rak okrężnicy: niezależnie od podtypu molekularnego.
   5. Inny guz lity: Pacjenci z dowolnym innym typem histologicznym (dowolnym podtypem molekularnym) z wyjątkiem pierwotnych guzów mózgu, jak również czerniaka skóry, błon śluzowych i oka/błony naczyniowej oka.

2. Pacjenci, którzy wcześniej przeszli resekcję guza lub biopsję i dla których TIL pre-REP są już dostępne i odpowiednie do dalszej ekspansji REP. Muszą być spełnione następujące warunki:

   A. Zakład produkcyjny / przedstawiciel sponsora potwierdza, że ​​dostępny jest odpowiedni materiał pre-REP (pod względem ilości i jakości), który można przenieść do REP.

3. Co najmniej jedna zmiana dostępna do biopsji do badań translacyjnych (TR) na początku badania iw dniu 30., bez narażania pacjenta na niezwykłe ryzyko. Należy dołożyć wszelkich starań, aby uzyskać świeżą biopsję guza po włączeniu, jeśli poprzednie pobranie tkanki zostanie uznane za niewystarczające do celów translacyjnych punktów końcowych badania. Następujące wyjątki są akceptowane w przypadku biopsji wyjściowej:

   A. Materiał guza został prawidłowo pobrany dla wszystkich punktów końcowych translacji protokołu podczas operacji pobierania lub biopsji do produkcji TIL (pre-REP) i od czasu tej operacji lub ostatniej biopsji nie zastosowano żadnej terapii przeciwnowotworowej. Jeśli pacjent był leczony jakąkolwiek terapią przeciwnowotworową, która mogła zmienić mikrośrodowisko guza przy szacowaniu PI, należy wykonać powtórną biopsję.

4. Wiek mężczyzny lub kobiety ≥ 18 do ≤ 70 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody. Pacjenci w wieku >70 lat będą oceniani przez badacza, a decyzja zostanie podjęta na podstawie statusu pacjenta, po uzgodnieniu z PI.
5. Stan sprawności klinicznej Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2.
6. Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni.

7. Choroba mierzalna radiologicznie (zgodnie z RECIST v1.1).

   1. W przypadku międzybłoniaka należy stosować zmodyfikowany RECIST.
   2. W przypadku raka prostaty należy stosować kryteria Grupy Roboczej ds. Raka Prostaty 3 (PCWG3).

8. Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się po omówieniu i uzgodnieniu z PI, pod warunkiem, że są nie więcej niż 3 resztkowe przerzuty, że wszystkie przerzuty były leczone radioterapią stereotaktyczną lub terapią nożem gamma i są bezobjawowe. Zmiany powinny być stabilne przez co najmniej 1 miesiąc, co ustalono na podstawie oceny CT lub MRI po leczeniu i nie powinny wymagać sterydów.

   Uwaga: Pacjenci z od trzech do pięciu leczonych i nieaktywnych przerzutów do mózgu mogą zostać włączeni do badania po omówieniu i uzgodnieniu z lekarzem prowadzącym.

9. Odpowiednia serologia wirusowa określona przez następujące wyniki laboratoryjne uzyskane w okresie przesiewowym (w ciągu 17 dni przed rejestracją).

   1. Seronegatywny w kierunku zakażenia wirusem HIV (anty-HIV-1/-2)
   2. Seronegatywny w kierunku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBsAg, całkowity antygen rdzeniowy przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBc), anty-HBs). Wyjątek stanowi przypadek uprzedniego szczepienia. Pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc) kwalifikują się, jeśli wynik testu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) jest ujemny.
   3. Seronegatywny w kierunku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (anty-HCV): jeśli pacjent ma dodatnie przeciwciała anty-HCV, w celu zarejestrowania pacjenta należy uzyskać ujemny wynik HCV RNA.

10. Hematologia

    1. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,0 x 10^9 komórek/l bez wsparcia czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF).
    2. Liczba płytek krwi ≥ 100 x10 ^9 komórek/l
    3. Hemoglobina ≥ 80 g/l. Pacjenci mogą być transfuzjowani, aby osiągnąć ten punkt odcięcia.

11. Koagulacja

    A. Międzynarodowy współczynnik normalizacji (INR) ≤1,5-krotność górnej granicy normy (x GGN), chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile INR/PT i czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieszczą się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych.

    i) Wyjątek: u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) INR może wynosić do 2,2, o ile punktacja Child-Pugh wynosi maksymalnie A6.

    B. PTT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile INR/PT i PTT/aPTT mieszczą się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych.

12. Chemia:

    1. Surowica Transaminaza alaninowa (AlAT)/aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ do 3 x GGN i) Wyjątek: AlAT/AspAT uważany za związany z przerzutami do wątroby ≤ do 5 x GGN ii) Wyjątek: u pacjentów z HCC AlAT/AspAT w surowicy ≤ do 5 x ULN
    2. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x ULN i) Wyjątek: u pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić ≤2,5 x GGN ii) Wyjątek: bilirubina całkowita uważana za związaną z przerzutami do wątroby ≤3 x GGN iii) Wyjątek: u pacjentów z bilirubiną całkowitą HCC ≤2,3 x GGN, o ile wynik w skali Childa-Pugha wynosi maksymalnie A6
    3. Klirens kreatyniny według wzoru Cockcrofta-Gaulta ≥ 40 ml/min
13. Prawidłowa czynność układu krążenia z udokumentowaną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥ 45%. Parametr ten należy udokumentować w ciągu 12 tygodni przed rejestracją
14. Prawidłowa czynność oddechowa z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) ≥ 50% wartości należnej, natężona pojemność życiowa (FVC) ≥ 50% wartości należnej i zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) ≥ 50% wartości należnej, skorygowana. Pacjenci z rakiem płuca lub międzybłoniakiem, u których wartości są nieco poniżej tych limitów (ale >30% wartości przewidywanej), mogą zostać włączeni do badania po omówieniu i zatwierdzeniu przez kierownika badania. Parametry te należy udokumentować w ciągu 12 tygodni przed rejestracją

15. W czasie, gdy pacjent otrzymuje schemat chemioterapii NMA (D-7):

    1. ≥28 dni musi upłynąć od jakiegokolwiek chemioterapeutycznego leku cytotoksycznego
    2. ≥28 dni musi upłynąć od bewacyzumabu, afliberceptu i innych przeciwciał antyangiogennych
    3. ≥28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) musi upłynąć od leku niecytotoksycznego, w tym między innymi trastuzumabu, pertuzumabu i innych terapii ukierunkowanych molekularnie (takich jak inhibitory kinazy tyrozynowej) itp. i) Uwaga: W przypadku prawdopodobnego zaostrzenia guza po odstawieniu leku niecytotoksycznego, badacz może podjąć decyzję o skróceniu tego opóźnienia, za zgodą przewodniczącego badania, indywidualnie dla każdego przypadku.
    4. Musi upłynąć ≥21 dni od ostatniej terapii przeciwciałami, które mogłyby wpływać na przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną, w tym między innymi anty-CTLA4, białko anty-programowanej śmierci komórki 1 (PD-1)), ligand anty-programowanej śmierci 1 (PD-L1), nadrodzina receptorów czynnika martwicy nowotworów, członek 4 (OX-40) lub przeciwciała przeciw genowi aktywacji limfocytów 3 (LAG3) lub ich kombinacja
    5. Wyjątki: denosumab i bifosfoniany są dozwolone
    6. Wyjątki: terapia deprywacji androgenów (ADT) w przypadku raka prostaty i terapia hormonalna w przypadku raka piersi są dozwolone (i będą podawane jako SOC).

16. Toksyczność pacjentów z poprzednich terapii musi powrócić do co najmniej stopnia 1 zgodnie z NCI CTCAE v5.0, z wyjątkiem toksyczności opisanych poniżej, o ile nie zagrażają one stanowi pacjenta i nie wymagają ogólnoustrojowych steroidów immunosupresyjnych w dawkach immunosupresyjnych , zawierające Ale nie ograniczone do:

    • Zmęczenie
    • łysienie
    • Schorzenia skóry
    • Stabilna neuropatia
    • Endokrynopatie wymagające leczenia zastępczego Uwaga: W przypadku innych schorzeń lub innych toksyczności wyższego stopnia, ale kontrolowanych przez odpowiednie leczenie, obowiązkowa jest uprzednia dyskusja i uzgodnienie z przewodniczącym badania.

    Uwaga: Pacjenci mogli być poddani zabiegom chirurgicznym w ciągu ostatnich 3 tygodni, o ile wszystkie objawy toksyczności ustąpiły do ​​stopnia 1. lub niższego.

17. Dla kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP: dojrzałe seksualnie kobiety, które nie przeszły histerektomii i/lub obustronnego wycięcia jajników, nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy lub u których poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy wynosi < 40 mililitr - międzynarodowe jednostki na mililitr (mIU/ml):

    1. Zgoda na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji dla pary od badania przesiewowego do 6 miesiąca po rozpoczęciu chemioterapii NMA w badaniu.
    2. Negatywny wynik testu ciążowego (z moczu lub surowicy) podczas badania przesiewowego.
18. Dla mężczyzn uczestniczących w badaniu i ich partnerek: zgoda na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji dla pary od badania przesiewowego do 6 miesiąca po rozpoczęciu chemioterapii NMA w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z aktywnym drugim nowotworem złośliwym, z wyjątkiem

   1. nieczerniakowy rak skóry, który został pozornie wyleczony lub pomyślnie usunięty
   2. raka in situ, o ile były odpowiednio leczone
   3. Każdy nowotwór złośliwy, który może być odpowiednio leczony wyczekująco bez pogorszenia rokowania i po uzgodnieniu PI.

   Pacjenci z nowotworem złośliwym w wywiadzie nie są uznawani za pacjentów z aktywnym nowotworem złośliwym, jeśli ukończyli leczenie od co najmniej 2 lat i według prowadzącego badacza ryzyko nawrotu choroby wynosi ≤ 30%.

2. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do otrzewnej, u których ostatnio występowała okresowa niedrożność jelit (nawet częściowa), chyba że taka niedrożność została usunięta. Umowa z Przewodniczącym Orzekania jest obowiązkowa.
3. Pacjenci z rakiem opon mózgowo-rdzeniowych
4. Historia idiopatycznego włóknienia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc (dowolnego pochodzenia)
5. Historia niedawnego zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej, w ciągu sześciu miesięcy od rejestracji
6. Udokumentowana ocena Child-Pugh B lub C dla pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym ze znaną podstawową dysfunkcją wątroby
7. Aktywne ciężkie zakażenia ogólnoustrojowe w ciągu czterech tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii NMA.

8. Pacjenci wymagający regularnej ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej (np. w przypadku przeszczepu narządu, przewlekłej choroby reumatologicznej); wszystkie leki immunosupresyjne, w tym między innymi steroidy, mykofenolan mofetylu, azatiopryna, metotreksat, talidomid i leki przeciw czynnikowi martwicy nowotworu (TNF)-alfa, muszą zostać odstawione w ciągu ostatnich dwóch tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii NMA.

   1. Uwaga: Dozwolone jest stosowanie sterydów wziewnych lub miejscowych lub stosowanie kortykosteroidów w procedurach radiograficznych
   2. Uwaga: Dozwolone jest stosowanie fizjologicznej terapii zastępczej kortykosteroidami.
9. Historia ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu.
10. Historia natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na aminoglikozydy (np. gentamycyna lub streptomycyna).
11. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią ze względu na potencjalnie niebezpieczny wpływ zabiegu na płód lub niemowlę.
12. Osoby, co do których istnieją obawy, że nie spełnią w sposób wiarygodny wymagań dotyczących antykoncepcji, nie powinny być włączane do badania.
13. Wszelkie poważne schorzenia podstawowe, które mogą wpływać na działanie badanego leku i potencjalne zdarzenia niepożądane.
14. Jakiekolwiek upośledzenie umysłowe lub inne upośledzenie, które może zagrozić zgodności z wymogami badania.
15. Udział pacjentów w jakimkolwiek innym badaniu będącym obecnie w trakcie leczenia. Jeśli pacjent jest w okresie obserwacji, może zostać włączony, o ile czas, który upłynął od ostatniego podania poprzedniego leczenia i schematu preparatywnego (chemioterapia NMA) jest przestrzegany zgodnie z Kryteriami włączenia nr 15).
16. Udział w projekcie badawczym wykorzystującym źródła promieniowania przekraczające skuteczną dawkę 5 milisiwertów (mSv) bez bezpośredniej korzyści w ciągu ostatnich 12 miesięcy.