实体瘤中自体肿瘤浸润淋巴细胞的过继转移

纳入标准：

1. 具有以下癌症类型的局部晚期（不可根治性治疗）或转移性实体瘤患者，在至少一种晚期疾病的标准治疗后进展，或此类治疗被证明不能耐受，或被认为不合适。 允许预先进行免疫治疗。

   1. 乳腺癌：不考虑激素受体、人表皮生长因子受体 2 (HER2) 状态或分子亚型。
   2. 非小细胞肺癌 (NSCLC)：无论组织学或分子亚型如何。
   3. 卵巢癌：高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 患者。
   4. 结肠癌：不考虑分子亚型。
   5. 其他实体瘤：具有任何其他组织学（任何分子亚型）的患者，原发性脑肿瘤以及皮肤、粘膜和眼/葡萄膜黑色素瘤除外。

2. 既往接受过肿瘤切除或活检的患者，其 pre-REP TILs 已经可用且足以进一步扩大 REP。 必须满足以下条件：

   A。 制造工厂/赞助商代表确认有足够的预 REP 材料（数量和质量）可用于转移到 REP。

3. 在基线和 D30 时，至少有一个病灶可以进行活检以进行转化研究 (TR)，而不会使患者处于异常风险中。 如果先前收集的组织被认为不足以达到研究转化终点，则应尽一切努力在登记时获得新鲜的肿瘤活检。 基线活检接受以下例外情况：

   A。在 TIL 生产的收获手术或活检（REP 前）期间，为所有协议转化终点正确收集了肿瘤材料，并且自该手术或最后一次活检以来没有进行并发抗癌治疗。 如果患者接受过任何可能在 PI 估计时改变肿瘤微环境的抗肿瘤治疗，则应进行重复活检。

4. 知情同意时年龄≥ 18 至 ≤ 70 岁的男性或女性。 70 岁以上的患者将由研究者进行评估，并根据患者的状态做出决定，并与 PI 达成一致。
5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 的临床表现状态为 0 至 2。
6. 预期寿命大于 12 周。

7. 放射学可测量的疾病（根据 RECIST v1.1）。

   1. 改良的 RECIST 应用于间皮瘤。
   2. 前列腺癌工作组 3 (PCWG3) 标准应用于前列腺癌

8. 脑转移患者在与 PI 讨论并达成一致后符合资格，前提是残留转移不超过 3 个，所有转移均已接受立体定向放射治疗或伽玛刀治疗且无症状。 根据治疗后的 CT 或 MRI 评估确定，病变应稳定至少 1 个月，并且不需要类固醇。

   注意：在与 PI 讨论并达成一致后，可以考虑将出现 3 到 5 个经过治疗和非活动性脑转移的患者纳入。

9. 充分的病毒血清学由筛选期间（注册前 17 天内）获得的以下实验室结果定义。

   1. HIV 感染血清阴性（抗 HIV-1/-2）
   2. 乙型肝炎感染血清学阴性（HBsAg、总抗乙型肝炎核心抗原 (HBc)、抗-HBs）。 事先接种疫苗的情况除外。 如果乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 检测为阴性，则患有过去或已解决的乙型肝炎感染（定义为乙型肝炎表面抗原 HBsAg 检测阴性和抗 HBc 抗体检测阳性）的患者符合条件。
   3. 丙型肝炎感染血清学阴性（抗-HCV）：如果患者的抗-HCV抗体阳性，则需要获得阴性的HCV RNA来登记患者。

10. 血液学

    1. 在没有粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 支持的情况下，中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.0 x 10^9 细胞/L。
    2. 血小板计数 ≥ 100 x10 ^9 细胞/L
    3. 血红蛋白 ≥ 80 克/升。 可以对受试者进行输血以达到该临界值。

11. 凝血

    A。国际标准化比值 (INR) ≤ 正常上限 (x ULN) 的 1.5 倍，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 INR/PT 和部分凝血活酶时间 (PTT) 在抗凝剂预期使用的治疗范围内。

    i) 例外：对于肝细胞癌 (HCC) 患者，只要 Child-Pugh 评分最大为 A6，INR 可能高达 2.2。

    b. PTT 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 INR/PT 和 PTT/aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内。

12. 化学：

    1. 血清丙氨酸转氨酶 (ALT)/天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 3 x ULN i) 例外：ALT/AST 被认为与肝转移相关 ≤ 5 x ULN ii) 例外：对于 HCC 血清 ALT/AST ≤ 5 x ULN 的患者ULN
    2. 总胆红素≤1.5 x ULN i) 例外：吉尔伯特综合征患者的总胆红素必须≤2.5 x ULN ii) 例外：被认为与肝转移相关的总胆红素≤3 x ULN iii) 例外：HCC 总胆红素患者≤2.3 x ULN，只要 Child-Pugh 分数最大为 A6
    3. Cockcroft-Gault 公式的肌酐清除率 ≥ 40 ml/min
13. 良好的心血管功能，左心室射血分数 (LVEF) ≥ 45%。 此参数必须在注册前 12 周内记录
14. 适当的呼吸功能，第一秒用力呼气量 (FEV1) ≥ 50% 预测值，用力肺活量 (FVC) ≥ 50% 预测值，肺一氧化碳弥散量 (DLCO) ≥ 50% 预测值已校正。 患有肺癌或间皮瘤且值略低于这些限值（但 > 预测值的 30%）的患者可以在试验主席讨论和批准后入组。 这些参数必须在注册前 12 周内记录

15. 在患者接受 NMA 化疗方案 (D-7) 时：

    1. ≥28天必须从任何化学治疗细胞毒性药物过去
    2. 贝伐珠单抗、阿柏西普和其他抗血管生成抗体必须已超过 28 天
    3. 非细胞毒性药物必须已经超过 28 天或 5 个半衰期（以较短者为准），包括但不限于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和其他分子靶向治疗（如酪氨酸激酶抑制剂）等…… i) 注意：如果在停用非细胞毒性药物后可能出现肿瘤发作，研究人员可以根据具体情况，在试验主席同意的情况下，决定缩短这一延迟。
    4. 距离上次可能影响抗癌免疫反应的抗体治疗必须已经过去≥21 天，包括但不限于抗 CTLA4、抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)、抗程序性死亡配体1 (PD-L1)、抗肿瘤坏死因子受体超家族成员 4 (OX-40) 或抗淋巴细胞激活基因 3 (LAG3) 抗体疗法或其组合
    5. 例外：地诺单抗和双膦酸盐是允许的
    6. 例外：允许前列腺癌的雄激素剥夺疗法 (ADT) 和乳腺癌的激素疗法（并将作为 SOC 进行管理）。

16. 根据 NCI CTCAE v5.0，患者先前治疗的毒性必须至少恢复到 1 级，但下述毒性除外，只要它们不会危及患者的病情并且不需要免疫抑制剂量的全身免疫抑制类固醇， 包括但不仅限于：

    • 疲劳
    • 脱发
    • 皮肤病
    • 稳定的神经病
    • 需要替代治疗的内分泌病注意：对于其他医疗状况，或任何其他具有更高等级但通过充分治疗得到控制的毒性，必须事先与试验主席讨论并达成协议。

    注意：患者可能在过去 3 周内接受过外科手术，只要所有毒性都恢复到 1 级或以下即可。

17. 对于有生育能力的女性（WOCBP：未进行子宫切除术和/或双侧卵巢切除术、未自然绝经至少连续 12 个月或血清促卵泡激素 (FSH) < 40 毫- 国际单位每毫升 (mIU/ml)：

    1. 从筛查到研究的 NMA 化疗开始后第 6 个月，同意遵循这对夫妇的避孕方法说明。
    2. 筛查期间妊娠试验（尿液或血清）呈阴性。
18. 对于参与试验的男性及其女性伴侣：同意从筛查到研究的 NMA 化疗开始后第 6 个月，遵循这对夫妇的避孕方法说明。

排除标准：

1. 患有活动性第二恶性肿瘤的患者，除了

   1. 已明显治愈或成功切除的非黑色素瘤皮肤癌
   2. 原位癌，只要他们得到充分治疗
   3. 任何可以在不影响预后的情况下并在 PI 协议后得到充分治疗的恶性肿瘤。

   有恶性肿瘤病史的患者，如果他们已经完成至少 2 年的治疗，并且被他们的治疗研究者认为复发风险≤ 30%，则不被认为患有活动性恶性肿瘤。

2. 近期有间歇性肠梗阻（甚至部分）病史的已知腹膜转移患者，除非这种梗阻已得到解决。 与审判主席的协议是强制性的。
3. 软脑膜癌病患者
4. 特发性肺纤维化病史或活动性肺炎证据（任何来源）
5. 最近心肌梗死或不稳定型心绞痛的病史，在入组后六个月内
6. 已知潜在肝功能障碍的肝细胞癌患者的 Child-Pugh 评分为 B 或 C
7. NMA 化疗开始前 4 周内出现活动性严重全身感染。

8. 需要定期全身免疫抑制治疗的患者（例如器官移植、慢性风湿病）；所有免疫抑制药物，包括但不限于类固醇、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 (TNF)-α 药物，必须在开始 NMA 化疗前的最后两周内停用。

   1. 注意：允许使用吸入或局部类固醇或皮质类固醇用于放射线照相程序
   2. 注意：允许使用生理性皮质类固醇替代疗法。
9. 对本研究中使用的任何药物有严重的速发型超敏反应史。
10. 对氨基糖甙类药物有速发型超敏反应史（例如 庆大霉素或链霉素）。
11. 由于治疗对胎儿或婴儿有潜在危险影响而怀孕或哺乳的妇女。
12. 担心不能可靠地遵守避孕要求的受试者不应被纳入研究。
13. 任何可能干扰研究药物治疗和潜在不良事件的严重基础疾病。
14. 任何可能影响对研究要求的依从性的精神或其他障碍。
15. 患者参与目前正在接受治疗的任何其他研究。 如果患者处于随访期，他/她可能会被纳入，只要自上次治疗给药以来经过的时间和根据纳入标准 n°15 的准备方案（NMA 化学疗法）得到尊重。
16. 在过去的 12 个月内参与过使用有效剂量超过 5 毫西弗 (mSv) 辐射源的研究项目，但没有直接受益。