Transfert adoptif de lymphocytes infiltrant des tumeurs autologues dans des tumeurs solides

Critère d'intégration:

1. Patients atteints de tumeurs solides localement avancées (non radicalement traitables) ou métastatiques avec les types de cancer ci-dessous, qui ont progressé après au moins un traitement standard pour une maladie avancée, ou pour qui un tel traitement s'est avéré intolérable ou est considéré comme inapproprié. Une immunothérapie préalable est autorisée.

   1. Cancer du sein : quel que soit le récepteur hormonal, le statut du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) ou le sous-type moléculaire.
   2. Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) : quels que soient les sous-types histologiques ou moléculaires.
   3. Cancer de l'ovaire : patientes atteintes d'un cancer séreux de l'ovaire de haut grade (HGSOC).
   4. Cancer du côlon : quel que soit le sous-type moléculaire.
   5. Autre tumeur solide : Patients présentant toute autre histologie (tout sous-type moléculaire) à l'exception des tumeurs cérébrales primitives, ainsi que des mélanomes cutanés, muqueux et oculaires/uvéaux.

2. Les patients qui ont déjà subi une résection tumorale ou une biopsie et pour lesquels des TIL pré-REP sont déjà disponibles et adéquats pour une expansion ultérieure du REP. Les conditions suivantes doivent être remplies :

   un. Le représentant de l'usine de fabrication / du sponsor confirme que le matériel pré-REP adéquat (en quantité et qualité) est disponible pour passer au REP.

3. Au moins une lésion accessible à la biopsie pour la recherche translationnelle (TR) à l'inclusion et à J30, sans exposer le patient à un risque inhabituel. Tous les efforts doivent être faits pour obtenir une nouvelle biopsie tumorale lors de l'inscription, si la collecte précédente de tissus est jugée insuffisante pour les critères d'évaluation translationnels de l'étude. Les exceptions suivantes sont acceptées pour la biopsie de référence :

   un. Le matériel tumoral a été correctement collecté pour tous les paramètres translationnels du protocole lors de la chirurgie de récolte ou de la biopsie pour la production de TIL (pré-REP) et aucune thérapie anticancéreuse intercurrente n'a été administrée depuis cette chirurgie ou la dernière biopsie. Si le patient a été traité avec une thérapie antitumorale susceptible d'avoir modifié le microenvironnement tumoral lors de l'estimation de l'IP, une nouvelle biopsie doit être effectuée.

4. Homme ou femme âgé de ≥ 18 à ≤ 70 ans au moment du consentement éclairé. Les patients âgés de plus de 70 ans seront évalués par l'investigateur et une décision sera prise en fonction du statut du patient, en accord avec le PI.
5. Statut de performance clinique du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.
6. Espérance de vie supérieure à 12 semaines.

7. Maladie radiologiquement mesurable (selon RECIST v1.1).

   1. RECIST modifié doit être utilisé pour le mésothéliome.
   2. Les critères du groupe de travail 3 sur le cancer de la prostate (PCWG3) doivent être utilisés pour le cancer de la prostate

8. Les patients présentant des métastases cérébrales sont éligibles après discussion et accord avec le PI, à condition qu'il n'y ait pas plus de 3 métastases résiduelles, que toutes les métastases aient été traitées par radiothérapie stéréotaxique ou gamma knife et soient asymptomatiques. Les lésions doivent être stables pendant au moins 1 mois, comme déterminé par l'évaluation CT ou IRM après le traitement et ne doivent pas nécessiter de stéroïdes.

   Remarque : Les patients présentant entre trois et cinq métastases cérébrales traitées et inactives peuvent être considérés pour l'inscription, après discussion et accord avec le PI.

9. Sérologie virale adéquate définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus pendant la période de dépistage (dans les 17 jours précédant l'enregistrement).

   1. Séronégatif pour l'infection par le VIH (anti-VIH-1/-2)
   2. Séronégatif pour l'hépatite B (HBsAg, total anti-hepatitis B core antigen (HBc), anti-HBs). Exception est faite en cas de vaccination préalable. Les patients ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test HBsAg de l'antigène de surface de l'hépatite B négatif et un test d'anticorps anti-HBc positif) sont éligibles, si le test ADN du virus de l'hépatite B (VHB) est négatif.
   3. Séronégatif pour l'hépatite C (anti-VHC) : si un patient a des anticorps anti-VHC positifs, un ARN du VHC négatif doit être obtenu pour enregistrer le patient.

10. Hématologie

    1. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 x 10 ^ 9 cellules/L sans le soutien du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF).
    2. Numération plaquettaire ≥ 100 x 10 ^ 9 cellules/L
    3. Hémoglobine ≥ 80 g/L. Les sujets peuvent être transfusés pour atteindre ce seuil.

11. Coagulation

    un. Rapport de normalisation international (INR) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (x LSN) à moins que le sujet ne reçoive un traitement anticoagulant tant que l'INR/PT et le temps de thromboplastine partielle (PTT) se situent dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

    i) Exception : pour les patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC), l'INR peut aller jusqu'à 2,2, tant que le score de Child-Pugh est A6 maximum.

    b. PTT ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que l'INR/PT et le PTT/aPTT se situent dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

12. Chimie:

    1. Alanine transaminase (ALT)/Aspartate aminotransférase (AST) sériques ≤ à 3 x LSN i) Exception : ALT/AST considérées comme liées à des métastases hépatiques ≤ à 5 x LSN ii) Exception : pour les patients avec CHC ALT/AST sérique ≤ à 5 x LSN
    2. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN i) Exception : chez les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale ≤ 2,5 x LSN ii) Exception : bilirubine totale considérée comme liée à des métastases hépatiques ≤ 3 x LSN iii) Exception : pour les patients atteints de CHC bilirubine totale ≤2,3 x LSN, tant que le score de Child-Pugh est A6 maximum
    3. Clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft-Gault ≥ 40 ml/min
13. Fonction cardiovasculaire adéquate, avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche documentée (FEVG) ≥ 45 %. Ce paramètre doit être documenté dans les 12 semaines précédant l'enregistrement
14. Fonction respiratoire adéquate avec volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) ≥ 50 % prédit, capacité vitale forcée (FVC) ≥ 50 % prédit et capacité de diffusion pulmonaire pour le monoxyde de carbone (DLCO) ≥ 50 % prédit corrigé. Les patients atteints d'un cancer du poumon ou d'un mésothéliome et dont les valeurs sont légèrement inférieures à ces limites (mais > 30 % des valeurs prévues) peuvent être recrutés après discussion et approbation par le président de l'essai. Ces paramètres doivent être documentés dans les 12 semaines précédant l'enregistrement

15. Au moment où le patient reçoit le schéma de chimiothérapie NMA (J-7) :

    1. ≥ 28 jours doivent s'être écoulés depuis tout médicament cytotoxique chimiothérapeutique
    2. ≥ 28 jours doivent s'être écoulés depuis le bevacizumab, l'aflibercept et d'autres anticorps anti-angiogéniques
    3. ≥ 28 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) doivent s'être écoulées avec un médicament non cytotoxique, y compris, mais sans s'y limiter, le trastuzumab, le pertuzumab et d'autres traitements moléculaires ciblés (tels que les inhibiteurs de la tyrosine kinase), etc. i) Remarque : En cas de probable poussée tumorale à l'arrêt du médicament non cytotoxique, l'investigateur peut décider d'écourter ce délai, après accord du responsable de l'essai, au cas par cas.
    4. ≥ 21 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière thérapie par anticorps qui pourrait affecter une réponse immunitaire anticancéreuse, y compris, mais sans s'y limiter, anti-CTLA4, anti-Programmed cell death protein 1 (PD-1)), anti-Programmed death-ligand 1 (PD-L1), la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale, le membre 4 (OX-40) ou la thérapie par anticorps anti-gène d'activation des lymphocytes 3 (LAG3) ou leur combinaison
    5. Exceptions : le denosumab et les biphosphonates sont autorisés
    6. Exceptions : la thérapie par privation d'androgènes (ADT) pour le cancer de la prostate et l'hormonothérapie pour le cancer du sein sont autorisées (et seront administrées en tant que SOC).

16. Les toxicités des patients des thérapies précédentes doivent avoir récupéré au moins au grade 1 selon NCI CTCAE v5.0, à l'exception des toxicités décrites ci-dessous, tant qu'elles ne mettent pas en danger l'état du patient et ne nécessitent pas de stéroïdes immunosuppresseurs systémiques à des doses immunosuppressives , y compris, mais sans s'y limiter:

    • Fatigue
    • Alopécie
    • Problèmes dermatologiques
    • Neuropathie stable
    • Endocrinopathies nécessitant un traitement substitutif Remarque : Pour les autres affections médicales, ou pour toute autre toxicité de grade supérieur mais contrôlée par un traitement adéquat, une discussion et un accord préalables avec le président d'essai sont obligatoires.

    Remarque : Les patients peuvent avoir subi des interventions chirurgicales au cours des 3 dernières semaines, tant que toutes les toxicités ont récupéré au grade 1 ou moins.

17. Pour les femmes en âge de procréer (WOCBP : femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie et/ou d'ovariectomie bilatérale, qui n'ont pas été naturellement post-ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs ou qui ont un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) < 40 milli -unités internationales par millilitre (mUI/ml) :

    1. Accord de suivre les instructions pour la (les) méthode (s) de contraception pour le couple depuis le dépistage jusqu'au mois 6 après le début de la chimiothérapie NMA de l'étude.
    2. Test de grossesse négatif (urine ou sérum) lors du dépistage.
18. Pour les hommes participant à l'essai et leurs partenaires féminines : accord pour suivre les instructions de méthode(s) de contraception pour le couple depuis le dépistage jusqu'au 6 mois après le début de la chimiothérapie NMA de l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Patients atteints d'une deuxième malignité active, à l'exception des

   1. cancer de la peau autre que le mélanome apparemment guéri ou réséqué avec succès
   2. carcinome in situ tant qu'ils ont été traités de manière adéquate
   3. Toute tumeur maligne qui peut être prise en charge de manière adéquate dans l'expectative sans compromettre le pronostic et après accord IP.

   Les patients qui ont des antécédents de malignité ne sont pas considérés comme ayant une malignité active s'ils ont terminé le traitement depuis au moins 2 ans et sont considérés par leur investigateur traitant comme ayant un risque ≤ 30 % de rechute.

2. Patients présentant des métastases péritonéales connues qui ont des antécédents récents d'occlusion intestinale intermittente (même partielle), à ​​moins que cette occlusion n'ait été résolue. L'accord avec le président d'essai est obligatoire.
3. Patients atteints de carcinose leptoméningée
4. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique ou signes de pneumonie active (toute origine)
5. Antécédents d'infarctus du myocarde récent ou d'angor instable, soit dans les six mois suivant l'inscription
6. Score de Child-Pugh documenté de B ou C pour les patients atteints de carcinome hépatocellulaire présentant un dysfonctionnement hépatique sous-jacent connu
7. Infections systémiques sévères actives dans les quatre semaines précédant le début de la chimiothérapie NMA.

8. Patient nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique régulier (par exemple pour une transplantation d'organe, une maladie rhumatologique chronique) ; tous les médicaments immunosuppresseurs, y compris, mais sans s'y limiter, les stéroïdes, le mycophénolate mofétil, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale (TNF)-alpha doivent avoir été arrêtés au cours des deux semaines précédant le début de la chimiothérapie NMA.

   1. Remarque : L'utilisation de stéroïdes inhalés ou topiques ou l'utilisation de corticostéroïdes pour les procédures radiographiques est autorisée
   2. Remarque : L'utilisation d'une corticothérapie substitutive physiologique est autorisée.
9. Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude.
10. Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate aux aminoglycosides (par ex. gentamicine ou streptomycine).
11. Les femmes enceintes ou qui allaitent en raison des effets potentiellement dangereux du traitement sur le fœtus ou le nourrisson.
12. Les sujets pour lesquels on craint qu'ils ne se conforment pas de manière fiable aux exigences en matière de contraception ne doivent pas être inclus dans l'étude.
13. Toute condition médicale sous-jacente grave qui pourrait interférer avec les médicaments à l'étude et les événements indésirables potentiels.
14. Toute déficience mentale ou autre pouvant compromettre le respect des exigences de l'étude.
15. Participation des patients à toute autre étude recevant actuellement un traitement. Si le patient est en période de suivi, il pourra être enrôlé, dans la mesure où le temps écoulé depuis la dernière administration du traitement précédent et le schéma préparatif (chimiothérapie NMA) est respecté selon le Critère d'inclusion n°15).
16. Participation à un projet de recherche utilisant des sources de rayonnement dépassant une dose efficace de 5 millisievert (mSv) sans bénéfice direct au cours des 12 derniers mois.