Autologisten kasvaimiin infiltroivien lymfosyyttien adoptiivinen siirto kiinteissä kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on paikallisesti edenneet (ei radikaalisti hoidettavissa) tai metastaattiset kiinteät kasvaimet, joilla on alla mainitut syöpätyypit ja jotka ovat etenneet vähintään yhden pitkälle edenneen taudin standardihoidon jälkeen tai joille tällainen hoito on osoittautunut sietämättömäksi tai sen katsotaan olevan sopimatonta. Aikaisempi immunoterapia on sallittu.

   1. Rintasyöpä: riippumatta hormonireseptorista, ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptorin 2 (HER2) tilasta tai molekyylialatyypistä.
   2. Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC): histologisesta tai molekyylisestä alatyypistä riippumatta.
   3. Munasarjasyöpä: potilaat, joilla on korkea-asteinen seroosinen munasarjasyöpä (HGSOC).
   4. Paksusuolisyöpä: molekyylien alatyypistä riippumatta.
   5. Muu kiinteä kasvain: Potilaat, joilla on mikä tahansa muu histologia (molekulaarinen alatyyppi) primaarisia aivokasvaimia lukuun ottamatta sekä ihon, limakalvon ja silmän/uveaalisen melanooma.

2. Potilaat, joille on aiemmin tehty kasvaimen resektio tai biopsia ja joille on jo saatavilla REP-tyyliä edeltäviä TIL-tutkimuksia, jotka ovat riittäviä REP:n jatkamiseen. Seuraavat ehdot on täytettävä:

   a. Tuotantolaitoksen/sponsorin edustaja vahvistaa, että REP:hen siirtymistä varten on saatavilla riittävästi (määrällisesti ja laadullisesti) pre-REP-materiaalia.

3. Vähintään yksi leesio, josta voidaan tehdä biopsia translaatiotutkimusta (TR) varten lähtötilanteessa ja päivällä 30 ilman, että potilas asetetaan epätavalliseen riskiin. Jos aiempi kudoskeräys katsotaan riittämättömäksi tutkimuksen translaation päätepisteisiin, tulee tehdä kaikkensa saadakseen uusi kasvainbiopsia rekisteröinnin yhteydessä. Perustason biopsiaa varten hyväksytään seuraavat poikkeukset:

   a. Kasvainmateriaali kerättiin asianmukaisesti kaikkia protokollan translaatiopäätepisteitä varten keräysleikkauksen tai TIL-tuotantoa varten tarkoitetun biopsian aikana (pre-REP), eikä vuorovaikutteista syövänvastaista hoitoa ole annettu kyseisen leikkauksen tai viimeisen biopsian jälkeen. Jos potilasta on hoidettu millä tahansa antituumorihoidolla, joka on saattanut muuttaa kasvaimen mikroympäristöä PI:n arvioiden mukaan, on suoritettava uusi biopsia.

4. Miesten tai naisten ikä ≥ 18 - ≤ 70 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana. Tutkija arvioi yli 70-vuotiaat potilaat ja tekee päätöksen potilaan tilan mukaan sovittaessa PI:n kanssa.
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) kliininen suorituskykytila ​​0–2.
6. Odotettavissa oleva elinikä yli 12 viikkoa.

7. Radiologisesti mitattavissa oleva sairaus (RECIST v1.1:n mukaan).

   1. Modifioitua RECISTiä tulee käyttää mesotelioomaan.
   2. Eturauhassyöpätyöryhmän 3 (PCWG3) kriteereitä tulee käyttää eturauhassyövän osalta

8. Potilaat, joilla on aivometastaaseja, ovat kelvollisia keskusteltuaan ja sovittuaan PI:n kanssa edellyttäen, että jäljellä olevia etäpesäkkeitä ei ole enempää kuin 3 ja että kaikki etäpesäkkeet on hoidettu stereotaktisella sädehoidolla tai gammaveitsihoidolla ja ovat oireettomia. Leesioiden tulee olla stabiileja vähintään 1 kuukauden ajan hoidon jälkeen tehdyn TT- tai MRI-arvioinnin perusteella, eikä niiden pitäisi vaatia steroideja.

   Huomautus: Potilaiden, joilla on kolmesta viiteen hoidettua ja inaktiivista aivometastaasia, voidaan harkita ottamista, kun asiasta on keskusteltu ja sovittu PI:n kanssa.

9. Seuraavien seulontajakson aikana saatujen laboratoriotulosten (17 päivän sisällä ennen rekisteröintiä) perusteella määritetty riittävä virusserologia.

   1. Seronegatiivinen HIV-infektiolle (anti-HIV-1/-2)
   2. Seronegatiivinen hepatiitti B -infektiolle (HBsAg, kokonaisanti-hepatiitti B -ydinantigeeni (HBc), anti-HBs). Poikkeuksena on aikaisempi rokotus. Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut hepatiitti B -infektio (määritelty hepatiitti B -pinta-antigeenin HBsAg-testi ja positiivinen anti-HBc-vasta-ainetesti), ovat kelvollisia, jos hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA-testi on negatiivinen.
   3. Seronegatiivinen hepatiitti C -infektiolle (anti-HCV): jos potilaalla on positiivinen anti-HCV-vasta-aine, negatiivinen HCV-RNA on hankittava potilaan rekisteröimiseksi.

10. Hematologia

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,0 x 10^9 solua/l ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän (G-CSF) tukea.
    2. Verihiutalemäärä ≥ 100 x 10 ^9 solua/l
    3. Hemoglobiini ≥ 80 g/l. Koehenkilöille voidaan antaa verensiirto tämän rajan saavuttamiseksi.

11. Koagulaatio

    a. Kansainvälinen normalisaatiosuhde (INR) ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (x ULN), ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin INR/PT ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ovat antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella.

    i) Poikkeus: potilailla, joilla on hepatosellulaarinen karsinooma (HCC), INR voi olla jopa 2,2, kunhan Child-Pugh-pistemäärä on enintään A6.

    b. PTT tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin INR/PT ja PTT/aPTT ovat antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella.

12. Kemia:

    1. Seerumin alaniinitransaminaasi (ALT)/aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ - 3 x ULN i) Poikkeus: ALT/AST:n katsotaan liittyvän maksametastaaseihin ≤ 5 x ULN ii) Poikkeus: potilaat, joiden HCC seerumin ALT/AST ≤ 5 x ULN
    2. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN i) Poikkeus: Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 2,5 x ULN ii) Poikkeus: kokonaisbilirubiinin katsotaan liittyvän maksametastaaseihin ≤ 3 x ULN iii) Poikkeus: potilaille, joilla on HCC:n kokonaisbilirubiini ≤2,3 x ULN, kunhan Child-Pugh-pistemäärä on A6 maksimi
    3. Kreatiniinipuhdistuma Cockcroft-Gault-kaavan mukaan ≥ 40 ml/min
13. Riittävä kardiovaskulaarinen toiminta, dokumentoitu vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 45 %. Tämä parametri on dokumentoitava 12 viikon sisällä ennen rekisteröintiä
14. Riittävä hengitystoiminto pakotetulla uloshengityksen tilavuudella 1 sekunnissa (FEV1) ≥ 50 % ennustettu, pakotettu vitaalikapasiteetti (FVC) ≥ yli 50 % ennustettu ja keuhkojen hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti (DLCO) ≥ yli 50 % ennustettu korjattu. Potilaat, joilla on keuhkosyöpä tai mesoteliooma ja joiden arvot ovat hieman alle näiden rajojen (mutta > 30 % ennustetuista), voidaan ottaa mukaan keskustelun ja tutkimusjohtajan hyväksynnän jälkeen. Nämä parametrit on dokumentoitava 12 viikon sisällä ennen rekisteröintiä

15. Kun potilas saa NMA-kemoterapiahoitoa (D-7):

    1. ≥ 28 päivää on kulunut kaikista kemoterapeuttisista sytotoksisista lääkkeistä
    2. ≥ 28 päivää on kulunut bevasitsumabista, afliberseptista ja muista antiangiogeenisista vasta-aineista
    3. ≥28 päivää tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on lyhyempi) on kulunut ei-sytotoksisesta lääkkeestä mukaan lukien trastutsumabi, pertutsumabi ja muu molekyylipainotteinen hoito (kuten tyrosiinikinaasin estäjät) jne… i) Huomautus: Jos todennäköinen kasvain pahenee ei-sytotoksisen lääkkeen lopettamisen yhteydessä, tutkija voi päättää lyhentää tätä viivettä tutkimusjohtajan suostumuksella tapauskohtaisesti.
    4. Viimeisestä vasta-ainehoidosta, joka voi vaikuttaa syövän vastaiseen immuunivasteeseen, on oltava kulunut ≥ 21 päivää, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, anti-CTLA4, anti-ohjelmoitu solukuolemaproteiini 1 (PD-1)), anti-ohjelmoitu kuolema-ligandi 1 (PD-L1), anti-tuumorinekroositekijäreseptorin superperhe, jäsen 4 (OX-40) tai anti-lymfosyyttiaktivaatiogeeni 3 (LAG3) vasta-ainehoito tai niiden yhdistelmä
    5. Poikkeukset: denosumabi ja bifosfonaatit ovat sallittuja
    6. Poikkeukset: eturauhassyövän androgeenideprivaatioterapia (ADT) ja rintasyövän hormonihoito ovat sallittuja (ja niitä annetaan SOC:na).

16. Potilaiden aikaisempien hoitojen toksisuuden on oltava parantunut vähintään asteeseen 1 NCI CTCAE v5.0:n mukaan, lukuun ottamatta alla kuvattuja toksisuuksia, kunhan ne eivät vaaranna potilaan tilaa eivätkä vaadi systeemisiä immunosuppressiivisia steroideja immunosuppressiivisilla annoksilla. , mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

    • Väsymys
    • Hiustenlähtö
    • Ihosairaudet
    • Stabiili neuropatia
    • Korvaushoitoa vaativat endokrinopatiat Huomautus: Muiden lääketieteellisten sairauksien tai minkä tahansa muun myrkyllisyyden osalta, joka on korkeampi, mutta joka on hallinnassa riittävällä hoidolla, ennakkokeskustelu ja sopimus tutkimusjohtajan kanssa on pakollista.

    Huomautus: Potilaille on saatettu tehdä kirurgisia toimenpiteitä viimeisten 3 viikon aikana, kunhan kaikki toksisuus on toipunut asteeseen 1 tai sitä pienemmäksi.

17. Hedelmällisessä iässä oleville naisille (WOCBP: seksuaalisesti kypsät naiset, joille ei ole tehty kohdun ja/tai molemminpuolista munasarjan poistoa, jotka eivät ole olleet luonnollisesti postmenopausaalisilla vähintään 12 kuukauteen peräkkäin tai joiden seerumin follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) on < 40 milliä -kansainväliset yksiköt millilitrassa (mIU/ml):

    1. Sopimus noudattaa pariskunnan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita seulonnasta 6. kuukauteen tutkimuksen NMA-kemoterapian aloittamisen jälkeen.
    2. Negatiivinen raskaustesti (virtsa tai seerumi) seulonnan aikana.
18. Kokeeseen osallistuvat miehet ja heidän naispuoliset kumppaninsa: suostumus noudattamaan pariskunnan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita seulonnasta 6. kuukauteen tutkimuksen NMA-kemoterapian aloittamisen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on aktiivinen toinen maligniteetti, paitsi

   1. ei-melanooma-ihosyöpä, joka on ilmeisesti parantunut tai onnistuneesti leikattu
   2. karsinooma in situ niin kauan kuin niitä on hoidettu riittävästi
   3. Mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain, jota voidaan hallita asianmukaisesti odotetusti vaarantamatta ennustetta ja PI-sopimuksen jälkeen.

   Potilailla, joilla on ollut pahanlaatuisia kasvaimia, ei katsota olevan aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, jos he ovat saaneet hoidon päätökseen vähintään 2 vuoden ajan ja heidän hoitavan tutkijansa arvioi, että heillä on ≤ 30 % uusiutumisen riski.

2. Potilaat, joilla on tunnettuja vatsakalvon etäpesäkkeitä ja joilla on äskettäin esiintynyt ajoittaista (jopa osittaista) suolen tukkeumaa, ellei tukos ole ratkennut. Sopimus oikeudenkäyntijohtajan kanssa on pakollinen.
3. Potilaat, joilla on leptomeningeaalinen karsinomatoosi
4. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta (mikä tahansa alkuperä)
5. Viimeaikainen sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris, joko kuuden kuukauden sisällä ilmoittautumisesta
6. Dokumentoitu Child-Pugh-pistemäärä B tai C maksasolusyöpäpotilaille, joilla on tiedossa maksan toimintahäiriö
7. Aktiiviset vakavat systeemiset infektiot neljän viikon sisällä ennen NMA-kemoterapian aloittamista.

8. Potilas, joka tarvitsee säännöllistä systeemistä immunosuppressiivista hoitoa (esimerkiksi elinsiirtojen, kroonisen reumatologisen sairauden vuoksi); kaikkien immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, steroidit, mykofenolaattimofetiili, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja antituumorinekroositekijä (TNF)-alfa -aineet on täytynyt lopettaa kahden viimeisen viikon aikana ennen NMA-kemoterapian aloittamista.

   1. Huomautus: Inhaloitavien tai paikallisten steroidien tai kortikosteroidien käyttö radiografisissa toimenpiteissä on sallittua
   2. Huomautus: Fysiologisen kortikosteroidikorvaushoidon käyttö on sallittua.
9. Aiempi vakava välitön yliherkkyysreaktio jollekin tässä tutkimuksessa käytetystä aineesta.
10. Aiempi välitön yliherkkyysreaktio aminoglykosideille (esim. gentamysiini tai streptomysiini).
11. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät hoidon mahdollisesti vaarallisten vaikutusten vuoksi sikiölle tai lapselle.
12. Tutkimukseen ei pidä ottaa koehenkilöitä, joiden epäillään, etteivät he täytä luotettavasti ehkäisyvaatimuksia.
13. Mikä tahansa vakava taustalla oleva sairaus, joka voi häiritä tutkimuslääkitystä ja mahdollisia haittavaikutuksia.
14. Mikä tahansa henkinen tai muu vamma, joka voi vaarantaa tutkimuksen vaatimusten noudattamisen.
15. Potilaan osallistuminen muihin parhaillaan hoitoa saaviin tutkimuksiin. Jos potilas on seurantajaksolla, hänet voidaan ottaa mukaan, mikäli edellisestä hoitoannoksesta kulunut aika ja valmisteleva hoito (NMA-kemoterapia) noudatetaan sisällyttämiskriteerien nro 15 mukaisesti.
16. Osallistuminen tutkimushankkeeseen, jossa käytetään 5 millisievertin (mSv) efektiivisen annoksen ylittäviä säteilylähteitä ilman suoraa hyötyä viimeisen 12 kuukauden aikana.