Adoptivní přenos autologních lymfocytů infiltrujících nádor do pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s lokálně pokročilými (radikálně neléčitelnými) nebo metastatickými solidními nádory s níže uvedenými typy rakoviny, kteří progredovali po alespoň jedné standardní terapii pokročilého onemocnění, nebo u nichž bylo prokázáno, že taková terapie je netolerovatelná nebo je považována za nevhodnou. Předchozí imunoterapie je povolena.

   1. Rakovina prsu: bez ohledu na hormonální receptor, stav receptoru lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) nebo molekulární podtyp.
   2. Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC): bez ohledu na histologické nebo molekulární podtypy.
   3. Rakovina vaječníků: pacienti se serózním ovariálním karcinomem vysokého stupně (HGSOC).
   4. Rakovina tlustého střeva: bez ohledu na molekulární podtyp.
   5. Jiný solidní nádor: Pacienti s jakoukoli jinou histologií (jakýkoli molekulární podtyp) s výjimkou primárních mozkových nádorů, stejně jako kožní, slizniční a oční/uveální melanom.

2. Pacienti, kteří již dříve podstoupili resekci nebo biopsii tumoru a pro které jsou již dostupné pre-REP TIL a adekvátní pro další expanzi REP. Musí být splněny následující podmínky:

   A. Zástupce výrobního zařízení / sponzora potvrzuje, že je k dispozici odpovídající materiál před REP (v množství a kvalitě) pro přesun do REP.

3. Alespoň jedna léze dostupná pro biopsii pro translační výzkum (TR) na začátku a D30, aniž by byl pacient vystaven neobvyklému riziku. Pokud je předchozí odběr tkáně považován za nedostatečný pro translační koncové body studie, mělo by být vynaloženo veškeré úsilí k získání čerstvé biopsie nádoru při zařazení. Pro základní biopsii jsou akceptovány následující výjimky:

   A. Nádorový materiál byl řádně odebrán pro všechny translační koncové body protokolu během odběrové operace nebo biopsie pro produkci TIL (pre-REP) a od této operace nebo poslední biopsie nebyla podána žádná interkurentní protirakovinná terapie. Pokud byl pacient léčen jakoukoli protinádorovou terapií, která mohla změnit mikroprostředí nádoru při odhadu PI, měla by být provedena opakovaná biopsie.

4. Věk muže nebo ženy ≥ 18 až ≤ 70 let v době informovaného souhlasu. Pacienti ve věku >70 budou hodnoceni zkoušejícím a rozhodnutí bude učiněno podle stavu pacienta po dohodě s PI.
5. Stav klinické výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) od 0 do 2.
6. Očekávaná délka života delší než 12 týdnů.

7. Radiologicky měřitelné onemocnění (podle RECIST v1.1).

   1. U mezoteliomu by měl být použit upravený RECIST.
   2. Pro rakovinu prostaty by měla být použita kritéria pracovní skupiny 3 pro rakovinu prostaty (PCWG3).

8. Pacienti s mozkovými metastázami jsou vhodní po projednání a dohodě s PI za předpokladu, že neexistují více než 3 reziduální metastázy, že všechny metastázy byly léčeny stereotaktickým ozařováním nebo terapií gama nožem a jsou asymptomatické. Léze by měly být stabilní po dobu alespoň 1 měsíce, jak bylo stanoveno hodnocením CT nebo MRI po léčbě, a neměly by vyžadovat steroidy.

   Poznámka: Po diskusi a dohodě s PI lze zvážit zařazení pacientů s mezi třemi až pěti léčenými a neaktivními metastázami v mozku.

9. Adekvátní virová sérologie definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během období screeningu (do 17 dnů před registrací).

   1. Séronegativní na infekci HIV (anti-HIV-1/-2)
   2. Séronegativní na infekci hepatitidy B (HBsAg, celkový anti-hepatitida B jádrový antigen (HBc), anti-HBs). Výjimka je v případě předchozího očkování. Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako negativní test HBsAg na povrchový antigen hepatitidy B a pozitivní test na protilátky proti HBc) jsou způsobilí, pokud je test DNA na virus hepatitidy B (HBV) negativní.
   3. Séronegativní pro infekci hepatitidou C (anti-HCV): pokud má pacient pozitivní anti-HCV protilátku, je třeba získat negativní HCV RNA k registraci pacienta.

10. Hematologie

    1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 x 10^9 buněk/l bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF).
    2. Počet krevních destiček ≥ 100 x 10 ^9 buněk/l
    3. Hemoglobin ≥ 80 g/l. Subjektům mohou být podána transfuze, aby dosáhli této hranice.

11. Koagulace

    A. Mezinárodní normalizační poměr (INR) ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (x ULN), pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je INR/PT a parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.

    i) Výjimka: u pacientů s hepatocelulárním karcinomem (HCC) může být INR až 2,2, pokud je Child-Pugh skóre maximálně A6.

    b. PTT nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je INR/PT a PTT/aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.

12. Chemie:

    1. Sérová alanintransamináza (ALT)/aspartátaminotransferáza (AST) ≤ až 3 x ULN i) Výjimka: ALT/AST považované za související s jaterními metastázami ≤ až 5 x ULN ii) Výjimka: pro pacienty s HCC sérové ​​ALT/AST ≤ až 5 x ULN
    2. Celkový bilirubin ≤1,5 ​​x ULN i) Výjimka: u pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin ≤2,5 x ULN ii) Výjimka: celkový bilirubin považovaný za související s jaterními metastázami ≤3 x ULN iii) Výjimka: pro pacienty s HCC celkový bilirubin ≤2,3 x ULN, pokud je Child-Pugh skóre maximálně A6
    3. Clearance kreatininu podle Cockcroft-Gaultova vzorce ≥ 40 ml/min
13. Přiměřená kardiovaskulární funkce s dokumentovanou ejekční frakcí levé komory (LVEF) ≥ 45 %. Tento parametr musí být zdokumentován do 12 týdnů před registrací
14. Adekvátní respirační funkce s předpokládaným objemem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) ≥ 50 %, předpokládaná usilovná vitální kapacita (FVC) ≥ 50 % a difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) ≥ 50 % předpokládaná korigovaná. Pacienti s rakovinou plic nebo mezoteliomem a hodnotami mírně pod těmito limity (ale > 30 % předpokládané hodnoty) mohou být zařazeni po projednání a schválení vedoucím studie. Tyto parametry musí být zdokumentovány do 12 týdnů před registrací

15. V době, kdy pacient dostává chemoterapeutický režim NMA (D-7):

    1. Od jakéhokoli chemoterapeutického cytotoxického léku muselo uplynout ≥28 dní
    2. Od bevacizumabu, afliberceptu a dalších antiangiogenních protilátek musí uplynout ≥28 dní
    3. ≥28 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) musí uplynout od necytotoxického léku, včetně, ale bez omezení na trastuzumab, pertuzumab a další molekulárně cílené terapie (jako jsou inhibitory tyrosinkinázy) atd… i) Poznámka: V případě pravděpodobného vzplanutí nádoru po vysazení necytotoxického léku může zkoušející rozhodnout o zkrácení této prodlevy po dohodě s vedoucím studie v individuálním přístupu.
    4. ≥21 dní musí uplynout od poslední protilátkové terapie, která by mohla ovlivnit protirakovinnou imunitní odpověď, včetně, ale bez omezení na, anti-CTLA4, anti-Programmed cell death protein 1 (PD-1)), anti-Programmed death-ligand 1 (PD-L1), superrodina receptoru protinádorového nekrotického faktoru, člen 4 (OX-40), nebo protilátková terapie genu 3 aktivujícího lymfocyty (LAG3) nebo jejich kombinace
    5. Výjimky: denosumab a bifosfonáty jsou povoleny
    6. Výjimky: androgen-deprivační terapie (ADT) pro karcinom prostaty a hormonální terapie pro karcinom prsu jsou povoleny (a budou podávány jako SOC).

16. Toxicita pacientů z předchozích terapií se musí zotavit alespoň na stupeň 1 podle NCI CTCAE v5.0, s výjimkou toxicit popsaných níže, pokud neohrožují stav pacienta a nevyžadují systémové imunosupresivní steroidy v imunosupresivních dávkách , včetně, ale nejen:

    • Únava
    • Alopecie
    • Kožní poruchy
    • Stabilní neuropatie
    • Endokrinopatie vyžadující substituční léčbu Poznámka: U jiných zdravotních stavů nebo jakékoli jiné toxicity s vyšším stupněm, ale kontrolované adekvátní léčbou, je předchozí projednání a dohoda s vedoucím studie povinná.

    Poznámka: Pacienti mohli během posledních 3 týdnů podstoupit chirurgický zákrok, pokud se všechny toxicity upravily na stupeň 1 nebo nižší.

17. Pro ženy ve fertilním věku (WOCBP: sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii, nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců nebo mají sérový folikuly stimulující hormon (FSH) < 40 mili -mezinárodní jednotky na mililitr (mIU/ml):

    1. Souhlas s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce pro pár od screeningu do měsíce 6 po zahájení NMA chemoterapie studie.
    2. Negativní těhotenský test (moč nebo sérum) během screeningu.
18. Pro muže účastnící se studie a jejich partnerky: souhlas s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce pro pár od screeningu do měsíce 6 po zahájení NMA chemoterapie studie.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s aktivním druhým maligním onemocněním, s výjimkou

   1. nemelanomová rakovina kůže, která byla zjevně vyléčena nebo úspěšně resekována
   2. karcinomu in situ, pokud byly adekvátně léčeny
   3. Jakákoli malignita, která může být adekvátně léčena v očekávání bez ohrožení prognózy a po dohodě s PI.

   Pacienti, kteří mají v anamnéze malignitu, nejsou považováni za pacienty s aktivní malignitou, pokud dokončili léčbu po dobu alespoň 2 let a jejich ošetřující zkoušející je považuje za ≤ 30% riziko relapsu.

2. Pacienti se známými peritoneálními metastázami, kteří mají nedávnou anamnézu intermitentní střevní obstrukce (i částečné), pokud tato obstrukce nebyla vyřešena. Dohoda s předsedou Trial je povinná.
3. Pacienti s leptomeningeální karcinomatózou
4. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy nebo známky aktivní pneumonitidy (jakéhokoli původu)
5. Anamnéza nedávného infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris, buď do šesti měsíců od zařazení
6. Zdokumentované Child-Pugh skóre B nebo C u pacientů s hepatocelulárním karcinomem se známou základní jaterní dysfunkcí
7. Aktivní těžké systémové infekce během čtyř týdnů před začátkem chemoterapie NMA.

8. pacient vyžadující pravidelnou systémovou imunosupresivní léčbu (například pro transplantaci orgánů, chronické revmatologické onemocnění); veškerá imunosupresivní medikace včetně, ale bez omezení na ně, steroidů, mykofenolát mofetilu, azathioprinu, metotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru (TNF)-alfa, musí být vysazena během posledních dvou týdnů před zahájením chemoterapie NMA.

   1. Poznámka: Použití inhalačních nebo topických steroidů nebo použití kortikosteroidů při radiografických výkonech je povoleno
   2. Poznámka: Použití fyziologické substituční terapie kortikosteroidy je povoleno.
9. Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na kteroukoli z látek použitých v této studii v anamnéze.
10. Anamnéza okamžité hypersenzitivní reakce na aminoglykosidy (např. gentamicin nebo streptomycin).
11. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící kvůli potenciálně nebezpečným účinkům léčby na plod nebo kojence.
12. Subjekty, u kterých existují obavy, že nebudou spolehlivě splňovat požadavky na antikoncepci, by do studie neměly být zařazeny.
13. Jakýkoli závažný základní zdravotní stav, který by mohl interferovat s medikací ve studii a potenciálními nežádoucími účinky.
14. Jakékoli duševní nebo jiné poškození, které může ohrozit soulad s požadavky studie.
15. Účast pacienta v jakékoli jiné studii, která je v současné době léčena. Pokud je pacient ve sledovacím období, může být zařazen, pokud uplynula doba od posledního předchozího podání léčby a je dodržen preparativní režim (NMA chemoterapie) podle Inkluzního kritéria č. 15).
16. Účast na výzkumném projektu využívajícím zdroje záření přesahující efektivní dávku 5 milisievertů (mSv) bez přímého přínosu v posledních 12 měsících.