Transferência Adotiva de Linfócitos Infiltrantes de Tumores Autólogos em Tumores Sólidos

Critério de inclusão:

1. Pacientes com tumores sólidos localmente avançados (não radicalmente tratáveis) ou metastáticos com os tipos de câncer abaixo, que progrediram após pelo menos uma terapia padrão para doença avançada, ou para quem tal terapia provou ser intolerável ou é considerada inadequada. Imunoterapia prévia é permitida.

   1. Câncer de mama: independentemente do receptor hormonal, status do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) ou subtipo molecular.
   2. Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC): independentemente dos subtipos histológicos ou moleculares.
   3. Câncer de ovário: pacientes com câncer de ovário seroso de alto grau (HGSOC).
   4. Câncer de cólon: independente do subtipo molecular.
   5. Outro tumor sólido: Pacientes com qualquer outra histologia (qualquer subtipo molecular), com exceção de tumores cerebrais primários, bem como melanoma cutâneo, mucoso e ocular/uveal.

2. Pacientes que já foram submetidos à ressecção ou biópsia do tumor e para os quais os TILs pré-REP já estão disponíveis e adequados para uma expansão adicional do REP. As seguintes condições devem ser atendidas:

   a. A instalação de fabricação/representante do patrocinador confirma que o material pré-REP adequado (em quantidade e qualidade) está disponível para mover para o REP.

3. Pelo menos uma lesão acessível à biópsia para pesquisa translacional (TR) no início e D30, sem colocar o paciente em risco incomum. Todos os esforços devem ser feitos para obter uma biópsia de tumor fresco no momento da inscrição, se a coleta anterior de tecido for considerada insuficiente para os pontos finais translacionais do estudo. As seguintes exceções são aceitas para a biópsia de linha de base:

   a. O material tumoral foi coletado adequadamente para todos os endpoints translacionais do protocolo durante a cirurgia de colheita ou biópsia para a produção de TIL (pré-REP) e nenhuma terapia anticancerígena intercorrente foi administrada desde a cirurgia ou última biópsia. Se o paciente foi tratado com qualquer terapia antitumoral que possa ter alterado o microambiente do tumor na estimativa do IP, uma nova biópsia deve ser realizada.

4. Idade masculina ou feminina ≥ 18 a ≤ 70 anos no momento do consentimento informado. Pacientes com idade >70 anos serão avaliados pelo investigador, e a decisão será tomada de acordo com o estado do paciente, mediante acordo com o PI.
5. Status de desempenho clínico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
6. Expectativa de vida superior a 12 semanas.

7. Doença mensurável radiologicamente (conforme RECIST v1.1).

   1. RECIST modificado deve ser usado para mesotelioma.
   2. Os critérios do Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) devem ser usados ​​para o câncer de próstata

8. Pacientes com metástases cerebrais são elegíveis após discussão e acordo com o PI, desde que não haja mais de 3 metástases residuais, que todas as metástases tenham sido tratadas com radioterapia estereotáxica ou terapia com faca gama e sejam assintomáticas. As lesões devem permanecer estáveis ​​por pelo menos 1 mês, conforme determinado pela avaliação por TC ou RM após o tratamento e não devem exigir esteroides.

   Nota: Os pacientes que apresentam entre três e cinco metástases cerebrais tratadas e inativas podem ser considerados para inscrição, após discussão e acordo com o PI.

9. Sorologia viral adequada definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos durante o período de triagem (até 17 dias antes do registro).

   1. Soronegativo para infecção por HIV (anti-HIV-1/-2)
   2. Soronegativo para infecção por hepatite B (HBsAg, antígeno total antihepatite B core (HBc), anti-HBs). A exceção é feita em caso de vacinação prévia. Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de HBsAg do antígeno de superfície da hepatite B negativo e um teste de anticorpo anti-HBc positivo) são elegíveis, se o teste de DNA do vírus da hepatite B (HBV) for negativo.
   3. Soronegativo para infecção por hepatite C (anti-HCV): se um paciente tem anticorpo anti-HCV positivo, um RNA de HCV negativo precisa ser obtido para registrar o paciente.

10. Hematologia

    1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 x 10^9 células/L sem o auxílio do fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF).
    2. Contagem de plaquetas ≥ 100 x10 ^9 células/L
    3. Hemoglobina ≥ 80 g/L. Os indivíduos podem ser transfundidos para atingir esse limite.

11. Coagulação

    a. Razão de normalização internacional (INR) ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (x ULN), a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que INR/PT e tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.

    i) Exceção: para pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC), o INR pode ser de até 2,2, desde que o escore de Child-Pugh seja A6 máximo.

    b. PTT ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que INR/PT e PTT/aPTT estejam dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.

12. Química:

    1. Alanina transaminase (ALT)/Aspartato aminotransferase (AST) ≤ a 3 x LSN i) Exceção: ALT/AST considerada relacionada a metástase hepática ≤ a 5 x LSN ii) Exceção: para pacientes com CHC ALT/AST sérica ≤ a 5 x LSN
    2. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN i) Exceção: em pacientes com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total ≤2,5 x LSN ii) Exceção: bilirrubina total considerada relacionada a metástase hepática ≤3 x LSN iii) Exceção: para pacientes com CHC bilirrubina total ≤2,3 x LSN, desde que a pontuação de Child-Pugh seja A6 no máximo
    3. Depuração de creatinina pela fórmula de Cockcroft-Gault ≥ 40 ml/min
13. Função cardiovascular adequada, com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) documentada ≥ 45%. Este parâmetro deve ser documentado dentro de 12 semanas antes do registro
14. Função respiratória adequada com volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) ≥ 50% do previsto, capacidade vital forçada (FVC) ≥ que 50% do previsto e capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) ≥ que 50% do previsto corrigido. Pacientes com câncer de pulmão ou mesotelioma e valores ligeiramente abaixo desses limites (mas > 30% do previsto) podem ser inscritos após discussão e aprovação do presidente do estudo. Esses parâmetros devem ser documentados dentro de 12 semanas antes do registro

15. No momento em que o paciente recebe o regime de quimioterapia NMA (D-7):

    1. ≥28 dias devem ter decorrido de qualquer droga quimioterápica citotóxica
    2. ≥28 dias devem ter decorrido de bevacizumabe, aflibercept e outros anticorpos antiangiogênicos
    3. ≥28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) devem ter decorrido de um medicamento não citotóxico, incluindo, entre outros, trastuzumabe, pertuzumabe e outras terapias moleculares direcionadas (como inibidores de tirosina quinase), etc… i) Nota: Em caso de provável agravamento do tumor após a interrupção do medicamento não citotóxico, o investigador pode decidir encurtar esse atraso, mediante acordo do presidente do estudo, em uma abordagem caso a caso.
    4. ≥21 dias devem ter decorrido desde a última terapia de anticorpo que pode afetar uma resposta imune anti-câncer, incluindo, entre outros, anti-CTLA4, anti-proteína de morte celular programada 1 (PD-1)), anti-ligante de morte programada 1 (PD-L1), anti-Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily, membro 4 (OX-40), ou terapia de anticorpo anti-Linfócito-ativação do gene 3 (LAG3) ou sua combinação
    5. Exceções: denosumabe e bifosfonatos são permitidos
    6. Exceções: terapia de privação de andrógenos (ADT) para câncer de próstata e terapia hormonal para câncer de mama são permitidas (e serão administradas como SOC).

16. As toxicidades dos pacientes de terapias anteriores devem ter recuperado pelo menos grau 1 de acordo com NCI CTCAE v5.0, exceto as toxicidades descritas abaixo, desde que não coloquem em risco a condição do paciente e não requeiram esteroides imunossupressores sistêmicos em doses imunossupressoras , incluindo mas não limitado a:

    • Fadiga
    • Alopecia
    • Doença de pele
    • neuropatia estável
    • Endocrinopatias que requerem tratamento de substituição Nota: Para outras condições médicas, ou para qualquer outra toxicidade de grau superior, mas controlada por tratamento adequado, é obrigatória a discussão prévia e o acordo com o presidente do estudo.

    Nota: Os pacientes podem ter sido submetidos a procedimentos cirúrgicos nas últimas 3 semanas, desde que todas as toxicidades tenham recuperado para grau 1 ou menos.

17. Para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP: mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia e/ou ooforectomia bilateral, não foram naturalmente pós-menopáusicas por pelo menos 12 meses consecutivos ou têm hormônio folículo-estimulante (FSH) sérico < 40 mili -unidades internacionais por mililitro (mIU/ml):

    1. Concordância em seguir as instruções do(s) método(s) de contracepção para o casal desde a triagem até o mês 6 após o início da quimioterapia NMA do estudo.
    2. Teste de gravidez negativo (urina ou soro) durante a triagem.
18. Para os homens que participam do estudo e suas parceiras: concordância em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção para o casal desde a triagem até o 6º mês após o início da quimioterapia NMA do estudo.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com uma segunda malignidade ativa, exceto para

   1. câncer de pele não melanoma aparentemente curado ou ressecado com sucesso
   2. carcinoma in situ, desde que tenham sido adequadamente tratados
   3. Qualquer malignidade que pode ser tratada adequadamente com expectativa sem comprometer o prognóstico e após a concordância do IP.

   Os pacientes com histórico de malignidade não são considerados como tendo uma malignidade ativa se concluíram a terapia por pelo menos 2 anos e são considerados pelo investigador do tratamento como tendo ≤ 30% de risco de recaída.

2. Pacientes com metástases peritoneais conhecidas com história recente de obstrução intestinal intermitente (mesmo parcial), a menos que tal obstrução tenha sido resolvida. O acordo com o presidente do julgamento é obrigatório.
3. Pacientes com carcinomatose leptomeníngea
4. História de fibrose pulmonar idiopática ou evidência de pneumonite ativa (qualquer origem)
5. História de infarto do miocárdio recente ou angina instável, dentro de seis meses após a inscrição
6. Escore Child-Pugh documentado de B ou C para pacientes com carcinoma hepatocelular com disfunção hepática subjacente conhecida
7. Infecções sistêmicas graves ativas dentro de quatro semanas antes do início da quimioterapia NMA.

8. Paciente que requer terapia imunossupressora sistêmica regular (por exemplo, para transplante de órgãos, doença reumatológica crônica); todos os medicamentos imunossupressores, incluindo, entre outros, esteróides, micofenolato de mofetil, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral (TNF)-alfa devem ter sido descontinuados nas últimas duas semanas antes do início da quimioterapia NMA.

   1. Nota: É permitido o uso de esteróides inalatórios ou tópicos ou uso de corticosteróides para procedimentos radiográficos
   2. Nota: O uso de terapia de reposição de corticosteroides fisiológicos é permitido.
9. História de reação de hipersensibilidade imediata grave a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo.
10. História de reação de hipersensibilidade imediata a aminoglicosídeos (p. gentamicina ou estreptomicina).
11. Mulheres grávidas ou amamentando devido aos efeitos potencialmente perigosos do tratamento no feto ou no bebê.
12. Indivíduos para os quais há preocupações de que não cumprirão de forma confiável os requisitos para contracepção não devem ser incluídos no estudo.
13. Qualquer condição médica subjacente grave que possa interferir na medicação do estudo e em potenciais eventos adversos.
14. Qualquer deficiência mental ou outra que possa comprometer o cumprimento dos requisitos do estudo.
15. Participação do paciente em qualquer outro estudo atualmente recebendo tratamento. Se o paciente estiver em período de acompanhamento, poderá ser inscrito, desde que seja respeitado o tempo decorrido desde a última administração anterior do tratamento e o regime preparatório (quimioterapia NMA) de acordo com o Critério de inclusão n°15).
16. Participação em projeto de pesquisa utilizando fontes de radiação superiores a uma dose efetiva de 5 milisievert (mSv) sem benefício direto nos últimos 12 meses.