Adoptiver Transfer von autologen Tumor-infiltrierenden Lymphozyten in soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit lokal fortgeschrittenen (nicht radikal behandelbaren) oder metastasierten soliden Tumoren mit den unten aufgeführten Krebsarten, die nach mindestens einer Standardtherapie für eine fortgeschrittene Erkrankung fortgeschritten sind oder für die sich eine solche Therapie als nicht tolerierbar erwiesen hat oder als unangemessen gilt. Eine vorherige Immuntherapie ist erlaubt.

   1. Brustkrebs: unabhängig vom Status des Hormonrezeptors, des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER2) oder des molekularen Subtyps.
   2. Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC): unabhängig von histologischen oder molekularen Subtypen.
   3. Eierstockkrebs: Patienten mit hochgradigem serösem Eierstockkrebs (HGSOC).
   4. Dickdarmkrebs: unabhängig vom molekularen Subtyp.
   5. Anderer solider Tumor: Patienten mit jeder anderen Histologie (jeder molekulare Subtyp) mit Ausnahme von primären Hirntumoren sowie Melanomen der Haut, der Schleimhaut und der Augen/Uvea.

2. Patienten, die sich zuvor einer Tumorresektion oder -biopsie unterzogen haben und für die bereits Prä-REP-TILs verfügbar und für eine weitere REP-Erweiterung ausreichend sind. Folgende Bedingungen müssen erfüllt sein:

   A. Der Vertreter der Herstellungseinrichtung/des Sponsors bestätigt, dass angemessenes Pre-REP-Material (in Menge und Qualität) für den Wechsel zu REP verfügbar ist.

3. Mindestens eine Läsion, die zu Studienbeginn und D30 für eine Biopsie für translationale Forschung (TR) zugänglich ist, ohne den Patienten einem ungewöhnlichen Risiko auszusetzen. Es sollte alles unternommen werden, um bei der Aufnahme eine frische Tumorbiopsie zu erhalten, wenn die vorherige Gewebeentnahme als unzureichend für die translationalen Endpunkte der Studie beurteilt wird. Die folgenden Ausnahmen werden für die Basisbiopsie akzeptiert:

   A. Tumormaterial wurde für alle translationalen Endpunkte des Protokolls während der Entnahmeoperation oder Biopsie für die TIL-Produktion (Prä-REP) ordnungsgemäß gesammelt, und seit dieser Operation oder letzten Biopsie wurde keine interkurrente Krebstherapie verabreicht. Wenn der Patient mit einer Antitumortherapie behandelt wurde, die die Mikroumgebung des Tumors nach Einschätzung des PI verändert haben könnte, sollte eine erneute Biopsie durchgeführt werden.

4. Männliches oder weibliches Alter ≥ 18 bis ≤ 70 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung. Patienten im Alter von > 70 Jahren werden vom Prüfarzt untersucht, und die Entscheidung wird nach Absprache mit dem PI entsprechend dem Status des Patienten getroffen.
5. Klinischer Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2.
6. Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.

7. Radiologisch messbare Erkrankung (gemäß RECIST v1.1).

   1. Modifiziertes RECIST sollte für Mesotheliom verwendet werden.
   2. Die Kriterien der Prostatakrebs-Arbeitsgruppe 3 (PCWG3) sollten für Prostatakrebs verwendet werden

8. Patienten mit Hirnmetastasen sind nach Rücksprache und Absprache mit dem PI förderfähig, sofern nicht mehr als 3 Restmetastasen vorhanden sind, alle Metastasen mit stereotaktischer Strahlentherapie oder Gamma-Knife-Therapie behandelt wurden und asymptomatisch sind. Die Läsionen sollten für mindestens 1 Monat stabil sein, wie durch CT- oder MRT-Untersuchung nach der Behandlung festgestellt wurde, und sollten keine Steroide erfordern.

   Hinweis: Patienten mit zwischen drei und fünf behandelten und inaktiven Hirnmetastasen können nach Rücksprache und Zustimmung mit dem PI für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.

9. Angemessene virale Serologie, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die während des Screeningzeitraums (innerhalb von 17 Tagen vor der Registrierung) erhalten wurden.

   1. Seronegativ für HIV-Infektion (Anti-HIV-1/-2)
   2. Seronegativ für eine Hepatitis-B-Infektion (HBsAg, Gesamt-Anti-Hepatitis-B-Core-Antigen (HBc), Anti-HBs). Ausnahmen gelten bei vorheriger Impfung. Patienten mit vergangener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-HBsAg-Test und positiver Anti-HBc-Antikörpertest) kommen in Frage, wenn der Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Test negativ ist.
   3. Seronegativ für eine Hepatitis-C-Infektion (Anti-HCV): Wenn ein Patient positive Anti-HCV-Antikörper hat, muss eine negative HCV-RNA erhalten werden, um den Patienten zu registrieren.

10. Hämatologie

    1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 10^9 Zellen/L ohne die Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF).
    2. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9 Zellen/l
    3. Hämoglobin ≥ 80 g/l. Die Probanden können transfundiert werden, um diesen Grenzwert zu erreichen.

11. Gerinnung

    A. Internationales Normalisierungsverhältnis (INR) ≤1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts (x ULN), es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange INR/PT und partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen.

    i) Ausnahme: Bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) darf die INR bis zu 2,2 betragen, solange der Child-Pugh-Score maximal A6 beträgt.

    B. PTT oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange INR/PT und PTT/aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen.

12. Chemie:

    1. Serum-Alanin-Transaminase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ bis 3 x ULN i) Ausnahme: ALT/AST gilt als im Zusammenhang mit Lebermetastasen ≤ bis 5 x ULN ii) Ausnahme: für Patienten mit HCC Serum-ALT/AST ≤ bis 5 x ULN ULN
    2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN i) Ausnahme: bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von ≤ 2,5 x ULN haben müssen ii) Ausnahme: Gesamtbilirubin gilt als im Zusammenhang mit Lebermetastasen ≤ 3 x ULN iii) Ausnahme: für Patienten mit HCC Gesamtbilirubin ≤2,3 x ULN, solange der Child-Pugh-Score maximal A6 beträgt
    3. Kreatinin-Clearance nach Cockcroft-Gault-Formel ≥ 40 ml/min
13. Angemessene kardiovaskuläre Funktion mit dokumentierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %. Dieser Parameter muss innerhalb von 12 Wochen vor der Registrierung dokumentiert werden
14. Angemessene Atmungsfunktion mit forciertem Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) ≥ 50 % vorhergesagt, forcierter Vitalkapazität (FVC) ≥ als 50 % vorhergesagt und Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) ≥ als 50 % vorhergesagt korrigiert. Patienten mit Lungenkrebs oder Mesotheliom und Werten leicht unter diesen Grenzwerten (aber > 30 % des Sollwerts) können nach Diskussion und Genehmigung durch den Studienleiter aufgenommen werden. Diese Parameter müssen innerhalb von 12 Wochen vor der Registrierung dokumentiert werden

15. Zu dem Zeitpunkt, zu dem der Patient das NMA-Chemotherapieschema erhält (D-7):

    1. ≥28 Tage müssen seit jedem chemotherapeutischen zytotoxischen Medikament vergangen sein
    2. ≥28 Tage müssen seit Bevacizumab, Aflibercept und anderen anti-angiogenen Antikörpern vergangen sein
    3. ≥ 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) müssen seit einem nicht zytotoxischen Medikament verstrichen sein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Trastuzumab, Pertuzumab und andere molekular zielgerichtete Therapien (wie Tyrosinkinase-Inhibitoren) usw. i) Hinweis: Im Falle eines wahrscheinlichen Tumoraufflammens beim Absetzen des nicht-zytotoxischen Medikaments kann der Prüfarzt nach Zustimmung des Studienleiters im Einzelfall entscheiden, diese Verzögerung zu verkürzen.
    4. ≥21 Tage müssen seit der letzten Antikörpertherapie vergangen sein, die eine Anti-Krebs-Immunantwort beeinflussen könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anti-CTLA4, Anti-Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1) und Anti-Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1), Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-Superfamilie, Mitglied 4 (OX-40) oder Anti-Lymphozyten-Aktivierungs-Gen 3 (LAG3)-Antikörpertherapie oder deren Kombination
    5. Ausnahmen: Denosumab und Biphosphonate sind erlaubt
    6. Ausnahmen: Androgendeprivationstherapie (ADT) bei Prostatakrebs und Hormontherapie bei Brustkrebs sind erlaubt (und werden als SOC verabreicht).

16. Die Toxizitäten der Patienten aus früheren Therapien müssen sich gemäß NCI CTCAE v5.0 auf mindestens Grad 1 erholt haben, mit Ausnahme der unten beschriebenen Toxizitäten, solange sie den Zustand des Patienten nicht gefährden und keine systemischen immunsuppressiven Steroide in immunsuppressiven Dosen benötigen , einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Ermüdung
    • Alopezie
    • Hautkrankheiten
    • Stabile Neuropathie
    • Endokrinopathien, die eine Ersatzbehandlung erfordern Hinweis: Bei anderen Erkrankungen oder bei jeder anderen Toxizität mit einem höheren Schweregrad, die jedoch durch eine angemessene Behandlung kontrolliert wird, ist eine vorherige Diskussion und Vereinbarung mit dem Studienleiter obligatorisch.

    Hinweis: Patienten können sich in den letzten 3 Wochen einem chirurgischen Eingriff unterzogen haben, solange sich alle Toxizitäten auf Grad 1 oder weniger erholt haben.

17. Für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP: geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie und/oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben, mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren oder ein Serum-Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) < 40 Milli -Internationale Einheiten pro Milliliter (mIU/ml):

    1. Zustimmung zur Befolgung der Anweisungen für Verhütungsmethoden für das Paar vom Screening bis zum 6. Monat nach Beginn der NMA-Chemotherapie der Studie.
    2. Negativer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) während des Screenings.
18. Für an der Studie teilnehmende Männer und ihre Partnerinnen: Zustimmung zur Befolgung der Anweisungen für die Methode(n) der Empfängnisverhütung für das Paar vom Screening bis zum 6. Monat nach Beginn der NMA-Chemotherapie der Studie.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit einem aktiven zweiten malignen Tumor, außer z

   1. Nicht-Melanom-Hautkrebs, der scheinbar geheilt oder erfolgreich reseziert wurde
   2. Carcinoma in situ, sofern sie angemessen behandelt wurden
   3. Jede bösartige Erkrankung, die erwartungsvoll ohne Beeinträchtigung der Prognose und nach Zustimmung des PI angemessen behandelt werden kann.

   Patienten mit Malignität in der Anamnese gelten nicht als aktive Malignität, wenn sie die Therapie seit mindestens 2 Jahren abgeschlossen haben und von ihrem behandelnden Prüfarzt ein Rückfallrisiko von ≤ 30 % angenommen wird.

2. Patienten mit bekannten peritonealen Metastasen, die in jüngerer Vergangenheit einen intermittierenden Darmverschluss (auch partiell) hatten, es sei denn, dieser Verschluss wurde behoben. Eine Absprache mit dem Trial Chair ist zwingend erforderlich.
3. Patienten mit leptomeningealer Karzinomatose
4. Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis (jeglicher Ursache)
5. Vorgeschichte eines kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkts oder instabiler Angina pectoris, entweder innerhalb von sechs Monaten nach der Registrierung
6. Dokumentierter Child-Pugh-Score von B oder C für Patienten mit hepatozellulärem Karzinom mit bekannter zugrunde liegender Leberfunktionsstörung
7. Aktive schwere systemische Infektionen innerhalb von vier Wochen vor Beginn der NMA-Chemotherapie.

8. Patienten, die eine regelmäßige systemische immunsuppressive Therapie benötigen (z. B. für Organtransplantationen, chronische rheumatologische Erkrankungen); Alle immunsuppressiven Medikamente, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Steroide, Mycophenolatmofetil, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Alpha-Mittel müssen innerhalb der letzten zwei Wochen vor Beginn der NMA-Chemotherapie abgesetzt worden sein.

   1. Hinweis: Die Verwendung von inhalativen oder topischen Steroiden oder die Verwendung von Kortikosteroiden für radiologische Verfahren ist zulässig
   2. Hinweis: Die Anwendung einer physiologischen Kortikosteroid-Ersatztherapie ist zulässig.
9. Vorgeschichte einer schweren sofortigen Überempfindlichkeitsreaktion auf einen der in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe.
10. Vorgeschichte einer unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion auf Aminoglykoside (z. Gentamicin oder Streptomycin).
11. Frauen, die schwanger sind oder stillen, wegen der potenziell gefährlichen Auswirkungen der Behandlung auf den Fötus oder Säugling.
12. Probanden, bei denen Bedenken bestehen, dass sie die Anforderungen an die Empfängnisverhütung nicht zuverlässig erfüllen, sollten nicht in die Studie aufgenommen werden.
13. Jede schwerwiegende zugrunde liegende Erkrankung, die die Studienmedikation und potenzielle Nebenwirkungen beeinträchtigen könnte.
14. Jede geistige oder andere Beeinträchtigung, die die Einhaltung der Anforderungen der Studie beeinträchtigen könnte.
15. Teilnahme des Patienten an einer anderen Studie, die derzeit behandelt wird. Wenn sich der Patient in der Nachbeobachtungsphase befindet, kann er/sie aufgenommen werden, sofern die seit der letzten vorherigen Behandlungsverabreichung und dem vorbereitenden Regime (NMA-Chemotherapie) verstrichene Zeit gemäß Einschlusskriterium Nr. 15 eingehalten wird.
16. Teilnahme an einem Forschungsprojekt mit Strahlenquellen, die eine effektive Dosis von 5 Millisievert (mSv) überschreiten, ohne direkten Nutzen innerhalb der letzten 12 Monate.