Transferencia adoptiva de linfocitos infiltrantes de tumores autólogos en tumores sólidos

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con tumores sólidos localmente avanzados (no tratables radicalmente) o metastásicos con los siguientes tipos de cáncer, que progresaron después de al menos una terapia estándar para la enfermedad avanzada, o para quienes se demostró que dicha terapia es intolerable o se considera inapropiada. Se permite la inmunoterapia previa.

   1. Cáncer de mama: independientemente del receptor hormonal, el estado del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) o el subtipo molecular.
   2. Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC): independientemente de los subtipos histológicos o moleculares.
   3. Cáncer de ovario: pacientes con cáncer de ovario seroso de alto grado (HGSOC).
   4. Cáncer de colon: independientemente del subtipo molecular.
   5. Otro tumor sólido: Pacientes con cualquier otra histología (cualquier subtipo molecular) con la excepción de tumores cerebrales primarios, así como melanoma cutáneo, mucoso y ocular/uveal.

2. Pacientes que se han sometido previamente a una resección o biopsia del tumor y para quienes los TIL pre-REP ya están disponibles y son adecuados para una mayor expansión de REP. Se tienen que cumplir las siguientes condiciones:

   a. El representante de la instalación de fabricación/patrocinador confirma que el material previo al REP adecuado (en cantidad y calidad) está disponible para pasar al REP.

3. Al menos una lesión accesible a biopsia para investigación traslacional (TR) al inicio y D30, sin poner al paciente en un riesgo inusual. Se debe hacer todo lo posible para obtener una biopsia de tumor fresca al momento de la inscripción, si la recolección previa de tejido se considera insuficiente para los criterios de valoración traslacionales del estudio. Se aceptan las siguientes excepciones para la biopsia de referencia:

   a. El material tumoral se recopiló adecuadamente para todos los criterios de valoración traslacionales del protocolo durante la cirugía de recolección o la biopsia para la producción de TIL (pre-REP) y no se administró ninguna terapia anticancerígena intercurrente desde esa cirugía o última biopsia. Si el paciente ha sido tratado con cualquier terapia antitumoral que pueda haber alterado el microambiente del tumor en la estimación del PI, se debe realizar una nueva biopsia.

4. Hombre o mujer edad ≥ 18 a ≤ 70 años en el momento del consentimiento informado. Los pacientes mayores de 70 años serán evaluados por el investigador y la decisión se tomará de acuerdo con el estado del paciente, previo acuerdo con el IP.
5. Estado funcional clínico del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
6. Esperanza de vida de más de 12 semanas.

7. Enfermedad medible radiológicamente (según RECIST v1.1).

   1. Se debe usar RECIST modificado para el mesotelioma.
   2. Los criterios del Grupo de Trabajo sobre el Cáncer de Próstata 3 (PCWG3) deben usarse para el cáncer de próstata

8. Los pacientes con metástasis cerebrales son elegibles después de la discusión y acuerdo con el PI, siempre que no haya más de 3 metástasis residuales, que todas las metástasis hayan sido tratadas con radioterapia estereotáctica o terapia con bisturí gamma y sean asintomáticas. Las lesiones deben permanecer estables durante al menos 1 mes, según lo determine la evaluación por TC o RM después del tratamiento, y no deben requerir esteroides.

   Nota: Los pacientes que presenten entre tres y cinco metástasis cerebrales tratadas e inactivas pueden ser considerados para la inscripción, después de discutirlo y acordarlo con el PI.

9. Serología viral adecuada definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos durante el período de selección (dentro de los 17 días anteriores al registro).

   1. Seronegativo para infección por VIH (anti-HIV-1/-2)
   2. Seronegativo para infección por hepatitis B (HBsAg, antígeno core anti-hepatitis B total (HBc), anti-HBs). Se hace excepción en caso de vacunación previa. Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc positiva) son elegibles, si la prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) es negativa.
   3. Seronegativo para la infección por hepatitis C (anti-VHC): si un paciente tiene anticuerpos anti-VHC positivos, se debe obtener un ARN del VHC negativo para registrar al paciente.

10. Hematología

    1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 x 10^9 células/L sin el apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).
    2. Recuento de plaquetas ≥ 100 x10 ^9 cel/L
    3. Hemoglobina ≥ 80 g/L. Los sujetos pueden recibir transfusiones para alcanzar este punto de corte.

11. Coagulación

    a. Índice de normalización internacional (INR) ≤1,5 ​​veces el límite superior de la normalidad (x ULN) a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el INR/PT y el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.

    i) Excepción: para pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC), el INR puede ser de hasta 2,2, siempre que la puntuación de Child-Pugh sea A6 como máximo.

    b. PTT o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que INR/PT y PTT/aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.

12. Química:

    1. Alanina transaminasa sérica (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) ≤ a 3 x ULN i) Excepción: ALT/AST considerada relacionada con metástasis hepática ≤ a 5 x ULN ii) Excepción: para pacientes con CHC ALT/AST sérica ≤ a 5 x ULN
    2. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN i) Excepción: en pacientes con síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina total ≤2,5 x ULN ii) Excepción: bilirrubina total considerada relacionada con metástasis hepática ≤3 x ULN iii) Excepción: para pacientes con HCC bilirrubina total ≤2,3 x LSN, siempre que la puntuación de Child-Pugh sea A6 como máximo
    3. Aclaramiento de creatinina por fórmula de Cockcroft-Gault ≥ 40 ml/min
13. Función cardiovascular adecuada, con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) documentada ≥ 45%. Este parámetro debe documentarse dentro de las 12 semanas anteriores al registro.
14. Función respiratoria adecuada con volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) ≥ 50% predicho, capacidad vital forzada (FVC) ≥ 50% predicha y capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLCO) ≥ 50% predicho corregido. Los pacientes con cáncer de pulmón o mesotelioma y valores ligeramente por debajo de estos límites (pero >30 % de lo previsto) pueden inscribirse después de la discusión y aprobación por parte del presidente del ensayo. Estos parámetros deben documentarse dentro de las 12 semanas anteriores al registro.

15. En el momento en que el paciente recibe el régimen de quimioterapia NMA (D-7):

    1. Deben haber transcurrido ≥28 días de cualquier fármaco citotóxico quimioterapéutico.
    2. Deben haber transcurrido ≥28 días desde bevacizumab, aflibercept y otros anticuerpos antiangiogénicos.
    3. Deben haber transcurrido ≥28 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) de un fármaco no citotóxico, incluidos, entre otros, trastuzumab, pertuzumab y otras terapias moleculares dirigidas (como los inhibidores de la tirosina quinasa), etc. i) Nota: En caso de probable reagudización del tumor al suspender el fármaco no citotóxico, el investigador puede decidir acortar este retraso, previo acuerdo del presidente del ensayo, en un enfoque caso por caso.
    4. Deben haber transcurrido ≥21 días desde la última terapia con anticuerpos que podría afectar una respuesta inmunitaria contra el cáncer, incluidos, entre otros, anti-CTLA4, anti-Proteína de muerte celular programada 1 (PD-1)), anti-Ligando de muerte programada 1 (PD-L1), anti-Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily, miembro 4 (OX-40), o terapia con anticuerpos contra el gen 3 de activación de linfocitos (LAG3) o su combinación
    5. Excepciones: se permiten denosumab y bifosfonatos
    6. Excepciones: la terapia de privación de andrógenos (ADT) para el cáncer de próstata y la terapia hormonal para el cáncer de mama están permitidas (y se administrarán como SOC).

16. Las toxicidades de los pacientes de terapias anteriores deben haberse recuperado al menos hasta el grado 1 según NCI CTCAE v5.0, excepto las toxicidades que se describen a continuación, siempre que no pongan en riesgo la condición del paciente y no requieran esteroides inmunosupresores sistémicos en dosis inmunosupresoras. , incluyendo pero no limitado a:

    • Fatiga
    • Alopecia
    • Trastornos de la piel
    • neuropatía estable
    • Endocrinopatías que requieren tratamiento de reemplazo Nota: Para otras condiciones médicas, o para cualquier otra toxicidad de mayor grado pero controlada por un tratamiento adecuado, es obligatoria la discusión previa y el acuerdo con el presidente del ensayo.

    Nota: Los pacientes pueden haberse sometido a procedimientos quirúrgicos en las últimas 3 semanas, siempre que todas las toxicidades se hayan recuperado a grado 1 o menos.

17. Para mujeres en edad fértil (WOCBP: mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía y/u ovariectomía bilateral, no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos o tienen una hormona estimulante del folículo sérico (FSH) < 40 milimililitros -unidades internacionales por mililitro (mUI/ml):

    1. Acuerdo para seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos para la pareja desde la selección hasta el mes 6 posterior al inicio de la quimioterapia NMA del estudio.
    2. Prueba de embarazo negativa (orina o suero) durante la selección.
18. Para los hombres que participan en el ensayo y sus parejas femeninas: acuerdo de seguir las instrucciones sobre los métodos anticonceptivos para la pareja desde la selección hasta el mes 6 posterior al inicio de la quimioterapia NMA del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con una segunda neoplasia maligna activa, a excepción de

   1. cáncer de piel no melanoma que aparentemente ha sido curado o resecado con éxito
   2. carcinoma in situ siempre que hayan sido tratados adecuadamente
   3. Cualquier malignidad que pueda ser manejada adecuadamente de manera expectante sin comprometer el pronóstico, y después de acuerdo con IP.

   No se considera que los pacientes que tienen antecedentes de malignidad tengan una malignidad activa si han completado la terapia durante al menos 2 años y el investigador que los trata considera que tienen un riesgo de recaída de ≤ 30 %.

2. Pacientes con metástasis peritoneales conocidas que tengan antecedentes recientes de obstrucción intestinal intermitente (incluso parcial), a menos que dicha obstrucción haya sido resuelta. El acuerdo con el Presidente del Juicio es obligatorio.
3. Pacientes con carcinomatosis leptomeníngea
4. Historia de fibrosis pulmonar idiopática o evidencia de neumonitis activa (cualquier origen)
5. Historial de infarto de miocardio reciente o angina inestable, ya sea dentro de los seis meses posteriores a la inscripción
6. Puntuación Child-Pugh documentada de B o C para pacientes con carcinoma hepatocelular con disfunción hepática subyacente conocida
7. Infecciones sistémicas graves activas dentro de las cuatro semanas anteriores al comienzo de la quimioterapia NMA.

8. Paciente que requiere terapia inmunosupresora sistémica regular (por ejemplo, para trasplante de órganos, enfermedad reumatológica crónica); todos los medicamentos inmunosupresores, incluidos, entre otros, los esteroides, el micofenolato de mofetilo, la azatioprina, el metotrexato, la talidomida y los agentes anti-factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa deben haberse interrumpido en las últimas dos semanas antes de comenzar la quimioterapia NMA.

   1. Nota: Se permite el uso de esteroides inhalados o tópicos o el uso de corticosteroides para procedimientos radiográficos.
   2. Nota: Se permite el uso de terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos.
9. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio.
10. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata a los aminoglucósidos (p. gentamicina o estreptomicina).
11. Mujeres que están embarazadas o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos del tratamiento en el feto o el bebé.
12. Los sujetos para quienes existe la preocupación de que no cumplirán de manera confiable con los requisitos de anticoncepción no deben inscribirse en el estudio.
13. Cualquier afección médica subyacente grave que pudiera interferir con la medicación del estudio y posibles eventos adversos.
14. Cualquier impedimento mental o de otro tipo que pueda comprometer el cumplimiento de los requisitos del estudio.
15. Participación del paciente en cualquier otro estudio que actualmente esté recibiendo tratamiento. Si el paciente se encuentra en el período de seguimiento, podrá ser inscrito, siempre que se respete el tiempo transcurrido desde la última administración del tratamiento anterior y el régimen preparatorio (quimioterapia NMA) de acuerdo con el Criterio de Inclusión n°15).
16. Participación en un proyecto de investigación utilizando fuentes de radiación superiores a una dosis efectiva de 5 milisievert (mSv) sin beneficio directo en los últimos 12 meses.