Autológ tumorba infiltráló limfociták adoptív átvitele szilárd daganatokban

Bevételi kritériumok:

1. Lokálisan előrehaladott (nem radikálisan kezelhető) vagy metasztatikus szolid tumorban szenvedő, az alábbi ráktípusokkal rendelkező betegek, akiknél az előrehaladott betegség legalább egy standard terápiája után progrediált, vagy akiknél az ilyen terápia nem tolerálható, vagy nem megfelelő. Előzetes immunterápia megengedett.

   1. Emlőrák: a hormonreceptortól, a humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2) állapotától vagy a molekuláris altípustól függetlenül.
   2. Nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC): szövettani vagy molekuláris altípustól függetlenül.
   3. Petefészekrák: magas fokú savós petefészekrákban (HGSOC) szenvedő betegek.
   4. Vastagbélrák: molekuláris altípustól függetlenül.
   5. Egyéb szolid tumor: Bármilyen más szövettani vizsgálattal (bármilyen molekuláris altípussal) rendelkező betegek, kivéve az elsődleges agydaganatokat, valamint a bőr-, nyálkahártya- és szem-/uveális melanomát.

2. Olyan betegek, akik korábban tumorreszekción vagy biopszián estek át, és akik számára már rendelkezésre állnak a REP előtti TIL-ek, amelyek megfelelőek a REP további kiterjesztéséhez. A következő feltételeknek kell teljesülniük:

   a. A gyártó létesítmény/szponzor képviselője megerősíti, hogy a REP-be való áthelyezéshez (mennyiségben és minőségben) megfelelő REP előtti anyag áll rendelkezésre.

3. Legalább egy lézió biopsziával hozzáférhető transzlációs kutatáshoz (TR) az alapvonalon és a 30. napon, anélkül, hogy a beteget szokatlan kockázatnak tenné ki. Mindent meg kell tenni annak érdekében, hogy a felvételkor friss tumorbiopsziát kapjanak, ha a korábbi szövetgyűjtést nem ítélik elegendőnek a vizsgálat transzlációs végpontjaihoz. A következő kivételek elfogadhatók az alapvonal biopsziához:

   a. A tumoranyagot megfelelően összegyűjtötték az összes protokoll szerinti transzlációs végponthoz a begyűjtési műtét vagy a TIL-termelés biopsziája során (pre-REP), és a műtét vagy az utolsó biopszia óta nem alkalmaztak interkurrens rákellenes terápiát. Ha a beteget olyan daganatellenes terápiával kezelték, amely a PI becslése szerint megváltoztathatta a tumor mikrokörnyezetét, ismételt biopsziát kell végezni.

4. Férfi vagy nő életkora ≥ 18 és ≤ 70 év a tájékozott beleegyezés időpontjában. A 70 év feletti betegeket a vizsgáló értékeli, és a döntést a beteg állapotának megfelelően, a PI-vel egyetértésben hozza meg.
5. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) klinikai teljesítménystátusza 0 és 2 között van.
6. A várható élettartam több mint 12 hét.

7. Radiológiailag mérhető betegség (a RECIST v1.1 szerint).

   1. Mesothelioma esetén a módosított RECIST-t kell használni.
   2. Prosztatarák esetén a Prosztatarák Munkacsoport 3 (PCWG3) kritériumait kell alkalmazni

8. Az agyi metasztázisokkal rendelkező betegek a PI-vel való megbeszélés és egyeztetés után jogosultak, feltéve, hogy legfeljebb 3 maradék metasztázis van, és minden áttétet sztereotaxiás sugárterápiával vagy gamma-kés-terápiával kezeltek, és tünetmentesek. A lézióknak legalább 1 hónapig stabilnak kell lenniük a kezelés utáni CT vagy MRI értékelés alapján, és nem igényelhetnek szteroidokat.

   Megjegyzés: A három és öt közötti kezelt és inaktív agyi áttéttel rendelkező betegek felvétele megfontolható a PI-vel való megbeszélés és megállapodás után.

9. Megfelelő vírusszerológia, amelyet a következő laboratóriumi eredmények határoznak meg a szűrési időszakban (a regisztrációt megelőző 17 napon belül).

   1. Szeronegatív HIV-fertőzésre (anti-HIV-1/-2)
   2. Szeronegatív a hepatitis B fertőzésre (HBsAg, teljes anti-hepatitis B magantigén (HBc), anti-HBs). Kivételt képez az előzetes oltás. Ha a Hepatitis B vírus (HBV) DNS-tesztje negatív, akkor jogosultak a múltban vagy megszűnt hepatitis B fertőzésben szenvedő betegek (negatív hepatitis B felületi antigén HBsAg teszttel és pozitív anti-HBc antitest teszttel).
   3. Szeronegatív a hepatitis C fertőzésre (anti-HCV): ha a betegnek pozitív anti-HCV antitestje van, negatív HCV RNS-t kell beszerezni a beteg regisztrálásához.

10. Hematológia

    1. Abszolút neutrofilszám ≥ 1,0 x 10^9 sejt/l granulocita kolónia stimuláló faktor (G-CSF) támogatása nélkül.
    2. Thrombocytaszám ≥ 100 x 10 ^9 sejt/l
    3. Hemoglobin ≥ 80 g/l. Az alanyok transzfúziót kaphatnak, hogy elérjék ezt a határértéket.

11. Alvadás

    a. A nemzetközi normalizációs arány (INR) ≤ a normálérték felső határának 1,5-szerese (x ULN), kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelést kap, amíg az INR/PT és a részleges tromboplasztin idő (PTT) az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van.

    i) Kivétel: hepatocellularis carcinomában (HCC) szenvedő betegeknél az INR legfeljebb 2,2 lehet, mindaddig, amíg a Child-Pugh pontszám A6 maximum.

    b. PTT vagy aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg az INR/PT és a PTT/aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van.

12. Kémia:

    1. Szérum alanin-transzamináz (ALT)/aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤-3-szoros ULN i) Kivétel: Az ALT/AST-t a májmetasztázishoz kapcsolódónak tekintik ≤-5-szörös a ULN-nél ii) Kivétel: a HCC szérum ALT/AST-értéke ≤ 5-szöröse ULN
    2. Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN i) Kivétel: Gilbert-szindrómás betegeknél, akiknél az összbilirubin értékének ≤ 2,5 x ULN-nek kell lennie ii) Kivétel: a teljes bilirubin a májmetasztázis ≤ 3 x ULN-nél iii) Kivétel: HCC összbilirubinnal rendelkező betegek ≤2,3 x ULN, mindaddig, amíg a Child-Pugh pontszám A6 maximum
    3. Kreatinin-clearance a Cockcroft-Gault formula szerint ≥ 40 ml/perc
13. Megfelelő kardiovaszkuláris funkció, dokumentált bal kamrai ejekciós frakcióval (LVEF) ≥ 45%. Ezt a paramétert a regisztráció előtt 12 héten belül dokumentálni kell
14. Megfelelő légzésfunkció 1 másodpercen belüli kényszerített kilégzési térfogattal (FEV1) ≥ 50% előrejelzett, kényszerített vitálkapacitás (FVC) ≥ mint 50% előrejelzett és a tüdő szén-monoxid-diffundációs kapacitása (DLCO) ≥ mint 50% előrejelzett korrigált. Tüdőrákban vagy mesotheliomában szenvedő betegek, akiknek az értékei valamivel alacsonyabbak ezeknél a határértékeknél (de az előrejelzett érték 30%-ánál nagyobb), a vizsgálati elnök megbeszélése és jóváhagyása után vehetők fel. Ezeket a paramétereket a regisztrációt megelőző 12 héten belül dokumentálni kell

15. Amikor a beteg az NMA kemoterápiás kezelést kapja (D-7):

    1. ≥28 napnak kell eltelnie bármely kemoterápiás citotoxikus gyógyszertől
    2. ≥28 napnak kell eltelnie a bevacizumabtól, az aflibercepttől és más antiangiogén antitestektől
    3. ≥28 napnak vagy 5 felezési időnek (amelyik rövidebb) el kell telnie egy nem citotoxikus gyógyszertől, beleértve, de nem kizárólagosan a trastuzumabot, a pertuzumabot és más molekuláris célzott terápiát (például tirozin-kináz inhibitorokat), stb… i) Megjegyzés: Abban az esetben, ha a nem citotoxikus gyógyszer abbahagyása után valószínűsíthető tumor fellángolás, a vizsgáló dönthet úgy, hogy a vizsgálatvezető egyetértésével, eseti megközelítésben lerövidíti ezt a késleltetést.
    4. ≥21 napnak kell eltelnie az utolsó olyan antitest-terápia óta, amely befolyásolhatja a rákellenes immunválaszt, beleértve, de nem kizárólagosan az anti-CTLA4-et, az anti-Programozott sejthalál protein 1-et (PD-1) és az anti-programozott halál-ligandumot. 1 (PD-L1), anti-tumor nekrózis faktor receptor szupercsalád, 4. tag (OX-40), vagy anti-limfocita aktivációs gén 3 (LAG3) antitestterápia vagy ezek kombinációja
    5. Kivételek: a denosumab és a bifoszfonátok megengedettek
    6. Kivételek: a prosztatarák androgéndeprivációs terápiája (ADT), valamint a mellrák hormonális terápiája engedélyezett (és SOC-ként kerül alkalmazásra).

16. A betegek korábbi kezelésekből származó toxicitásának az NCI CTCAE v5.0 szerint legalább 1-es fokozatúnak kell lennie, kivéve az alábbiakban leírt toxicitásokat, mindaddig, amíg nem veszélyeztetik a beteg állapotát, és nem igényelnek szisztémás immunszuppresszív szteroidokat immunszuppresszív dózisban. , beleértve, de nem korlátozva:

    • Fáradtság
    • Alopecia
    • Bőrbetegségek
    • Stabil neuropátia
    • Pótló kezelést igénylő endokrinopátiák Megjegyzés: Más egészségügyi állapotok vagy bármely más, magasabb fokozatú, de megfelelő kezeléssel kontrollált toxicitás esetén a vizsgálatvezetővel való előzetes megbeszélés és megállapodás kötelező.

    Megjegyzés: Előfordulhat, hogy a betegek az elmúlt 3 hétben sebészeti beavatkozásokon estek át, mindaddig, amíg az összes toxicitás 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatú helyre állt.

17. Fogamzóképes nők számára (WOCBP: olyan ivarérett nők, akik nem estek át méheltávolításon és/vagy kétoldali petefészek-eltávolításon, legalább 12 egymást követő hónapig nem voltak természetesen posztmenopauzában, vagy akiknél a szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) < 40 milli -nemzetközi egység milliliterenként (mIU/ml):

    1. Megegyezés a pár fogamzásgátlási módszere(i)re vonatkozó utasítások követésére a szűréstől a vizsgálat NMA kemoterápia kezdete utáni 6. hónapig.
    2. Negatív terhességi teszt (vizelet vagy szérum) a szűrés során.
18. A vizsgálatban részt vevő férfiak és női partnereik: beleegyeznek abba, hogy követik a pár fogamzásgátlási módszere(i)re vonatkozó utasításokat a szűréstől a vizsgálat NMA kemoterápia kezdete utáni 6. hónapig.

Kizárási kritériumok:

1. Aktív második rosszindulatú daganatos betegek, kivéve

   1. nem melanómás bőrrák, amelyet látszólag meggyógyítottak vagy sikeresen kivágtak
   2. in situ karcinóma mindaddig, amíg megfelelően kezelték őket
   3. Bármilyen rosszindulatú daganat, amely megfelelően kezelhető a prognózis veszélyeztetése nélkül, és a PI megállapodást követően.

   Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében rosszindulatú daganat szerepel, nem tekinthető aktív rosszindulatú daganatnak, ha legalább 2 éve befejezték a kezelést, és a kezelő vizsgálójuk szerint a visszaesés kockázata ≤ 30%.

2. Ismert peritoneális metasztázisokkal rendelkező betegek, akiknek a közelmúltban (akár részlegesen is) időszakos bélelzáródása szerepel, kivéve, ha ez az elzáródás megszűnt. A tárgyalási elnökkel való megegyezés kötelező.
3. Leptomeningealis carcinomatosisban szenvedő betegek
4. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis vagy aktív tüdőgyulladás jele (bármilyen eredetű)
5. A közelmúltban szívinfarktus vagy instabil angina anamnézisében, akár hat hónapon belül a felvételt követően
6. Dokumentált B vagy C Child-Pugh pontszám ismert májműködési zavarban szenvedő hepatocellularis karcinómás betegeknél
7. Aktív súlyos szisztémás fertőzések az NMA kemoterápia kezdete előtt négy héten belül.

8. Rendszeres szisztémás immunszuppresszív terápiát igénylő beteg (például szervátültetés, krónikus reumatológiai betegség); az összes immunszuppresszív gyógyszert, beleértve, de nem kizárólagosan a szteroidokat, a mikofenolát-mofetilt, az azatioprint, a metotrexátot, a talidomidot és a tumor nekrózis faktor (TNF)-alfa szereket, az NMA kemoterápia megkezdése előtti utolsó két hétben abba kell hagyni.

   1. Megjegyzés: Inhalációs vagy helyi szteroidok vagy kortikoszteroidok használata radiográfiai eljárásokhoz megengedett
   2. Megjegyzés: A fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia alkalmazása megengedett.
9. Súlyos azonnali túlérzékenységi reakció az anamnézisben a jelen vizsgálatban használt bármely szerrel szemben.
10. Az anamnézisben szereplő azonnali túlérzékenységi reakció aminoglikozidokra (pl. gentamicin vagy sztreptomicin).
11. Terhes vagy szoptató nők a kezelés magzatra vagy csecsemőre gyakorolt ​​potenciálisan veszélyes hatásai miatt.
12. Azokat az alanyokat, akiknél aggodalomra ad okot, hogy nem fognak megbízhatóan megfelelni a fogamzásgátlásra vonatkozó követelményeknek, nem szabad bevonni a vizsgálatba.
13. Bármilyen súlyos alapbetegség, amely megzavarhatja a vizsgálati gyógyszeres kezelést, és lehetséges nemkívánatos események.
14. Bármilyen mentális vagy egyéb károsodás, amely veszélyeztetheti a vizsgálat követelményeinek való megfelelést.
15. A beteg részvétele bármely más, jelenleg kezelés alatt álló vizsgálatban. Ha a beteg a követési időszakban van, akkor be lehet vonni, amennyiben az utolsó előző kezelés óta eltelt időt és a preparatív kezelési rendet (NMA kemoterápia) betartják a 15. számú felvételi kritériumok szerint.
16. Részvétel 5 millisievert (mSv) effektív dózist meghaladó sugárforrást használó kutatási projektben, közvetlen haszon nélkül az elmúlt 12 hónapban.