Adoptiv överföring av autologa tumörinfiltrerande lymfocyter i fasta tumörer

Inklusionskriterier:

1. Patienter med lokalt avancerade (ej radikalt behandlingsbara) eller metastaserande solida tumörer med nedanstående cancertyper, som utvecklats efter minst en standardbehandling för avancerad sjukdom, eller för vilka sådan behandling har visat sig vara outhärdlig eller anses vara olämplig. Tidigare immunterapi är tillåten.

   1. Bröstcancer: oberoende av hormonreceptor, human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2) status eller molekylär subtyp.
   2. Icke-småcellig lungcancer (NSCLC): oberoende av histologiska eller molekylära subtyper.
   3. Ovariecancer: patienter med höggradig serös äggstockscancer (HGSOC).
   4. Koloncancer: oavsett molekylär subtyp.
   5. Annan solid tumör: Patienter med någon annan histologi (vilken molekylär subtyp som helst) med undantag för primära hjärntumörer, såväl som kutant, mukosalt och okulärt/uvealt melanom.

2. Patienter som tidigare har genomgått tumörresektion eller biopsi och för vilka pre-REP TILs redan är tillgängliga och tillräckliga för ytterligare REP-expansion. Följande villkor måste uppfyllas:

   a. Tillverkningsanläggningen/sponsorrepresentanten bekräftar att adekvat pre-REP-material (i kvantitet och kvalitet) finns tillgängligt för att flytta till REP.

3. Minst en lesion tillgänglig för biopsi för translationell forskning (TR) vid baslinjen och D30, utan att utsätta patienten för ovanlig risk. Alla ansträngningar bör göras för att få en ny tumörbiopsi vid registreringen, om tidigare insamling av vävnad bedöms vara otillräcklig för studiens translationella effektmått. Följande undantag accepteras för baslinjebiopsi:

   a. Tumörmaterial insamlades korrekt för alla protokolltranslationsslutpunkter under skördkirurgi eller biopsi för TIL-produktion (pre-REP) och ingen interkurrent anticancerterapi har administrerats sedan den operationen eller senaste biopsi. Om patienten har behandlats med någon antitumörbehandling som kan ha förändrat tumörens mikromiljö vid uppskattning av PI, bör en upprepad biopsi utföras.

4. Man eller kvinna i åldern ≥ 18 till ≤ 70 år vid tidpunkten för informerat samtycke. Patienter >70 år kommer att utvärderas av utredaren och beslut kommer att fattas i enlighet med patientens status, efter överenskommelse med PI.
5. Klinisk prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 2.
6. Förväntad livslängd på mer än 12 veckor.

7. Radiologiskt mätbar sjukdom (enligt RECIST v1.1).

   1. Modifierad RECIST ska användas för mesoteliom.
   2. Kriterier för prostatacancer arbetsgrupp 3 (PCWG3) bör användas för prostatacancer

8. Patienter med hjärnmetastaser är berättigade efter diskussion och överenskommelse med PI, förutsatt att det inte finns fler än 3 kvarvarande metastaser, att alla metastaser har behandlats med stereotaktisk strålbehandling eller gammaknivbehandling och är asymtomatiska. Lesioner ska vara stabila i minst 1 månad, vilket fastställs genom CT- eller MRI-utvärdering efter behandling och bör inte kräva steroider.

   Obs: Patienter som uppvisar mellan tre och fem behandlade och inaktiva hjärnmetastaser kan övervägas för inskrivning, efter diskussion och överenskommelse med PI.

9. Adekvat viral serologi definierad av följande laboratorieresultat erhållna under screeningsperioden (inom 17 dagar före registrering).

   1. Seronegativ för HIV-infektion (anti-HIV-1/-2)
   2. Seronegativ för hepatit B-infektion (HBsAg, total anti-hepatit B kärnantigen (HBc), anti-HBs). Undantag görs vid tidigare vaccination. Patienter med tidigare eller löst hepatit B-infektion (definierad som att ha ett negativt hepatit B-ytantigen HBsAg-test och ett positivt anti-HBc-antikroppstest) är berättigade om DNA-testet för hepatit B-virus (HBV) är negativt.
   3. Seronegativ för hepatit C-infektion (anti-HCV): om en patient har positiv anti-HCV-antikropp måste ett negativt HCV-RNA erhållas för att registrera patienten.

10. Hematologi

    1. Absolut neutrofilantal ≥ 1,0 x 10^9 celler/L utan stöd av granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF).
    2. Trombocytantal ≥ 100 x 10 ^9 celler/L
    3. Hemoglobin ≥ 80 g/L. Försökspersoner kan transfunderas för att nå denna gräns.

11. Koagulering

    a. Internationell normaliseringskvot (INR) ≤1,5 ​​gånger den övre gränsen för normal (x ULN) om inte patienten får antikoagulantiabehandling så länge som INR/PT och partiell tromboplastintid (PTT) ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia.

    i) Undantag: för patienter med hepatocellulärt karcinom (HCC) kan INR vara upp till 2,2, så länge som Child-Pugh-poängen är maximalt A6.

    b. PTT eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantiabehandling så länge som INR/PT och PTT/aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia.

12. Kemi:

    1. Serumalanintransaminas (ALT)/aspartataminotransferas (ASAT) ≤ till 3 x ULN i) Undantag: ALAT/ASAT anses relaterat till levermetastaser ≤ till 5 x ULN ii) Undantag: för patienter med HCC serum ALT/ASAT ≤ till 5 x ULN
    2. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN i) Undantag: hos patienter med Gilberts syndrom som måste ha ett totalt bilirubin ≤2,5 x ULN ii) Undantag: totalt bilirubin anses relaterat till levermetastaser ≤3 x ULN iii) Undantag: för patienter med HCC totalt bilirubin ≤2,3 x ULN, så länge som Child-Pugh-poängen är maximalt A6
    3. Kreatininclearance med Cockcroft-Gault formel ≥ 40 ml/min
13. Adekvat kardiovaskulär funktion, med dokumenterad vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %. Denna parameter måste dokumenteras inom 12 veckor före registrering
14. Adekvat andningsfunktion med forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) ≥ 50 % förutspått, forcerad vitalkapacitet (FVC) ≥ än 50 % förutspått och diffusionskapacitet i lungorna för kolmonoxid (DLCO) ≥ än 50 % förutspått korrigerad. Patienter med lungcancer eller mesoteliom och värden något under dessa gränser (men >30 % av förutspått) kan registreras efter diskussion och godkännande av prövningsordföranden. Dessa parametrar måste dokumenteras inom 12 veckor före registrering

15. Vid den tidpunkt då patienten får NMA-kemoterapiregimen (D-7):

    1. ≥28 dagar måste ha förflutit från något kemoterapeutiskt cytotoxiskt läkemedel
    2. ≥28 dagar måste ha förflutit från bevacizumab, aflibercept och andra anti-angiogena antikroppar
    3. ≥28 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) måste ha förflutit från ett icke-cytotoxiskt läkemedel inklusive men inte begränsat till trastuzumab, pertuzumab och annan molekylär riktad terapi (såsom tyrosinkinashämmare), etc... i) Notera: I händelse av sannolik tumöruppblossning vid upphörande av det icke-cytotoxiska läkemedlet, kan utredaren besluta att förkorta denna fördröjning, efter överenskommelse med prövningsordföranden, från fall till fall.
    4. ≥21 dagar måste ha förflutit från den senaste antikroppsbehandlingen som skulle kunna påverka ett immunsvar mot cancer, inklusive men inte begränsat till anti-CTLA4, anti-programmerad celldödsprotein 1 (PD-1)), anti-programmerad dödsligand 1 (PD-L1), anti-tumörnekrosfaktorreceptor superfamilj, medlem 4 (OX-40), eller anti-lymfocytaktiveringsgen 3 (LAG3) antikroppsterapi eller deras kombination
    5. Undantag: denosumab och bifosfonater är tillåtna
    6. Undantag: androgendeprivationsterapi (ADT) för prostatacancer och hormonell behandling för bröstcancer är tillåtna (och kommer att administreras som SOC).

16. Patienternas toxicitet från tidigare terapier måste ha återhämtat sig till minst grad 1 enligt NCI CTCAE v5.0, med undantag för toxiciteter som beskrivs nedan, så länge de inte riskerar patientens tillstånd och inte kräver systemiska immunsuppressiva steroider vid immunsuppressiva doser , inklusive, men inte begränsat till:

    • Trötthet
    • Alopeci
    • Hudsjukdomar
    • Stabil neuropati
    • Endokrinopatier som kräver ersättningsbehandling Obs: För andra medicinska tillstånd, eller för någon annan toxicitet med högre grad men kontrollerad av adekvat behandling, är föregående diskussion och överenskommelse med prövningsordföranden obligatorisk.

    Obs: Patienter kan ha genomgått kirurgiska ingrepp under de senaste 3 veckorna, så länge som alla toxiciteter har återhämtat sig till grad 1 eller lägre.

17. För kvinnor i fertil ålder (WOCBP: sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi, inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd eller har ett serumfollikelstimulerande hormon (FSH) < 40 milli -internationella enheter per milliliter (mIU/ml):

    1. Överenskommelse om att följa instruktioner för preventivmetod(er) för paret från screening till månad 6 efter start av NMA-kemoterapi i studien.
    2. Negativt graviditetstest (urin eller serum) under screening.
18. För män som deltar i försöket och deras kvinnliga partner: överenskommelse om att följa instruktionerna för preventivmetod(er) för paret från screening till månad 6 efter start av NMA-kemoterapi i studien.

Exklusions kriterier:

1. Patienter med en aktiv andra malignitet, med undantag för

   1. icke-melanom hudcancer som uppenbarligen har botats eller framgångsrikt resekerats
   2. karcinom in situ så länge de har behandlats adekvat
   3. Varje malignitet som kan hanteras på ett adekvat sätt förväntansfullt utan att kompromissa med prognosen och efter PI-överenskommelse.

   Patienter som har en historia av malignitet anses inte ha en aktiv malignitet om de har avslutat behandlingen sedan minst 2 år och av sin behandlande utredare anses löpa ≤ 30 % risk för återfall.

2. Patienter med kända peritoneala metastaser som nyligen har haft intermittent tarmobstruktion (även delvis), om inte sådan obstruktion har åtgärdats. Överenskommelse med provordföranden är obligatorisk.
3. Patienter med leptomeningeal carcinomatosis
4. Historik av idiopatisk lungfibros eller tecken på aktiv pneumonit (vilket ursprung som helst)
5. Historik av nyligen genomförd hjärtinfarkt eller instabil angina, antingen inom sex månader efter inskrivningen
6. Dokumenterad Child-Pugh-poäng på B eller C för patienter med hepatocellulärt karcinom med känd underliggande leverdysfunktion
7. Aktiva allvarliga systemiska infektioner inom fyra veckor före början av NMA-kemoterapi.

8. Patient som behöver regelbunden systemisk immunsuppressiv terapi (till exempel för organtransplantation, kronisk reumatologisk sjukdom); alla immunsuppressiva läkemedel inklusive men inte begränsat till steroider, mykofenolatmofetil, azatioprin, metotrexat, talidomid och antitumörnekrosfaktor (TNF)-alfamedel måste ha avbrutits inom de senaste två veckorna innan NMA-kemoterapi påbörjas.

   1. Obs: Användning av inhalerade eller topikala steroider eller kortikosteroider för radiografiska ingrepp är tillåten
   2. Obs: Användning av fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi är tillåten.
9. Anamnes med allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot något av de medel som används i denna studie.
10. Anamnes med omedelbar överkänslighetsreaktion mot aminoglykosider (t. gentamicin eller streptomycin).
11. Kvinnor som är gravida eller ammar på grund av behandlingens potentiellt farliga effekter på fostret eller spädbarnet.
12. Försökspersoner för vilka det finns oro för att de inte på ett tillförlitligt sätt kommer att uppfylla kraven för preventivmedel bör inte registreras i studien.
13. Alla allvarliga underliggande medicinska tillstånd som kan störa studiemedicinering och potentiella biverkningar.
14. Varje mental eller annan funktionsnedsättning som kan äventyra efterlevnaden av studiens krav.
15. Patientdeltagande i någon annan studie som för närvarande behandlas. Om patienten befinner sig i uppföljningsperioden kan han/hon skrivas in, så långt som den förflutna tiden sedan den senaste tidigare behandlingsadministrationen och den förberedande regimen (NMA-kemoterapi) respekteras enligt inklusionskriterier nr 15).
16. Deltagande i ett forskningsprojekt som använder strålkällor som överstiger en effektiv dos på 5 millisievert (mSv) utan direkt nytta inom de senaste 12 månaderna.