Astrocyttiske markører og den pre-ataksiske perioden med SCA3/MJD - BIGPRO-studie astrocytter

Spinocerebellar ataksi type 3, eller Machado-Joseph sykdom (SCA3/MJD), er en autosomal dominant nevrodegenerativ lidelse forårsaket av en CAG-utvidelse ved ATXN3. Genproduktet er et 42 kDa protein kalt ataxin-3, mye uttrykt i nevroner og perifert vev. Fysiologiske roller til ataxin-3 inkluderer i det minste ubiquitinering og regulering av feilfoldede proteiner, cytoskjelettorganisering og fokal adhesjonsutvikling og transkripsjonsregulering, oftest som en transkripsjonell corepressor. Et formål med denne studien er å oppdage en mulig sammenheng mellom endrede transkripsjonsmønstre av kandidatgener og sykdomsprogresjon. På den annen side tyder tidligere bevis på at sykdomsprosessen knyttet til polyQ-aggregering i nevroncelle ("celleautonom prosess") kan forverres av det som skjer utenfor nevroncellen ("ikke-celleautonom prosess"). Innledende bevis fører til rollen til astrocytter. Dette er en stor avvik fra den tradisjonelle forståelsen av polyglutaminsykdommer, og utgjør hovedfokuset i denne studien.

Hovedhypotesen til denne studien er at de kliniske egenskapene til SCA3/MJD delvis kan være assosiert med astrocytiske prosesser. For å teste det, vil perifert nivå av LIGHT-protein (kodet av TNFSF14) og eotaxin (kodet av CCL11) - begge uttrykt i astrocytter - og av S100B (en myelinskademarkør), bli målt. Etterforskerne spekulerer i om de kan være biomarkører for sykdomsprogresjon og patologisk prosess, selv før symptomene begynner. I tilfelle dette er positivt, vil deres reaksjonsevne overfor endringer bli testet for å sjekke om den er bedre enn kliniske skalaer.

Det andre målet er å teste om sykdomsprogresjon kan assosieres med endringer i transkripsjonsmønsteret til kandidatgener FCGR3B, CLC og SLA.

"BIGPRO-studie - Astrocytter" har til hensikt å identifisere variasjoner i disse kandidatene og validere dem som SCA3/MJD-biomarkører. Studiet vil bestå av en prospektiv observasjon av emner i et naturhistorisk design. Endringer i kliniske skalaer, livskvalitet, messenger ribonukleinsyre (mRNA) av kandidatgener (CCL11, TNFSF14, FCGR3B, CLC og SLA) (og deres peptidprodukter, når det er mulig), og eotaxin og S100B serumnivåer vil bli overvåket i for å finne ut hvem av dem som er (er) mest følsomme. Deltakerne vil bli stratifisert i tre grupper: ataksiske bærere, pre-ataksiske bærere og ikke-bærere (kontroller). For hver asymptomatisk bærer vil tiden til sykdomsstart bli estimert i henhold til den individuelle CAG-utvidede sekvensen (CAGexp) og pasientens alder. Clinical scales Scale for Assessment and Rating of Ataxia (SARA), Nevrological Examination Scale for SCA (NESSCA), International Co-operative Rating Scale (ICARS), Inventory of Non-ataxia Symptoms (INAS), SCA Functional Index (SCAFI), Composite Cerebellar Functional Severity Score (CCFS) og livskvalitetsmålinger (EQ-5D og SF-36), vil bli brukt ved baseline, ved 12 måneder og ved 24 måneder, i alle forsøkspersoner (alle tre gruppene). Eotaxin, TNFSF14, S100B og mRNA, vil bli målt i de samme øyeblikkene. Progresjonsrater for alle disse variablene vil bli estimert gjennom blandede modeller, inkludert, som kovariater, alder, gruppe og deres interaksjoner.