Marqueurs astrocytaires et période pré-ataxique de SCA3/MJD - BIGPRO Study Astrocytes

L'ataxie spinocérébelleuse de type 3, ou maladie de Machado-Joseph (SCA3/MJD), est une maladie neurodégénérative autosomique dominante causée par une expansion du CAG au niveau de l'ATXN3. Le produit du gène est une protéine de 42 kDa appelée ataxine-3, largement exprimée dans les neurones et les tissus périphériques. Les rôles physiologiques de l'ataxine-3 comprennent, au moins, l'ubiquitination et la régulation des protéines mal repliées, l'organisation du cytosquelette et le développement d'adhérences focales, et la régulation transcriptionnelle, le plus souvent en tant que corépresseur transcriptionnel. L'un des objectifs de la présente étude est de détecter une association possible entre les modèles de transcription altérés des gènes candidats et la progression de la maladie. D'autre part, des preuves antérieures suggèrent que le processus pathologique lié à l'agrégation de polyQ dans la cellule neuronale ("processus cellulaire autonome") pourrait être aggravé par ce qui se passe à l'extérieur de la cellule neuronale ("processus non cellulaire autonome"). Les premières évidences conduisent au rôle des astrocytes. Il s'agit d'un écart majeur par rapport à la compréhension traditionnelle des maladies polyglutamines et constitue l'objectif principal de la présente étude.

L'hypothèse principale de cette étude est que les caractéristiques cliniques de SCA3/MJD pourraient être en partie associées à des processus astrocytaires. Afin de le tester, le niveau périphérique de la protéine LIGHT (codée par TNFSF14) et de l'éotaxine (codée par CCL11) - toutes deux exprimées dans les astrocytes -, et de S100B (un marqueur des dommages à la myéline), sera mesuré. Les chercheurs spéculent s'ils peuvent être des biomarqueurs de la progression de la maladie et du processus pathologique, avant même l'apparition des symptômes. En cas de résultat positif, leur réactivité au changement sera testée pour vérifier si elle est meilleure que celles des échelles cliniques.

Le deuxième objectif est de tester si la progression de la maladie peut être associée à des modifications du schéma transcriptionnel des gènes candidats FCGR3B, CLC et SLA.

"L'étude BIGPRO - Astrocytes" vise à identifier les variations de ces candidats et à les valider en tant que biomarqueurs SCA3/MJD. L'étude consistera en une observation prospective des sujets dans un devis d'histoire naturelle. Les changements dans les échelles cliniques, la qualité de vie, l'acide ribonucléique messager (ARNm) des gènes candidats (CCL11, TNFSF14, FCGR3B, CLC et SLA) (et leurs produits peptidiques, si possible), et les taux sériques d'éotaxine et de S100B seront surveillés dans afin de déterminer lequel d'entre eux est (sont) le(s) plus sensible(s). Les participants seront stratifiés en trois groupes : les porteurs ataxiques, les porteurs pré-ataxies et les non-porteurs (témoins). Pour chaque porteur asymptomatique, le délai jusqu'au début de la maladie sera estimé en fonction de la séquence étendue CAG individuelle (CAGexp) et de l'âge du sujet. Échelles cliniques Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA), Neurological Examination Scale for SCA (NESSCA), International Co-operative Rating Scale (ICARS), Inventory of Non-ataxia Symptoms (INAS), SCA Functional Index (SCAFI), Le score composite de sévérité fonctionnelle cérébelleuse (CCFS) et les mesures de la qualité de vie (EQ-5D et SF-36) seront appliqués au départ, à 12 mois et à 24 mois, chez tous les sujets (les trois groupes). L'éotaxine, le TNFSF14, le S100B et les ARNm seront mesurés aux mêmes moments. Les taux de progression de toutes ces variables seront estimés à l'aide de modèles mixtes incluant, comme covariables, l'âge, le groupe et leurs interactions.