Astrocytiske markører og den præ-ataksiske periode af SCA3/MJD - BIGPRO undersøgelse af astrocytter

Spinocerebellar ataksi type 3, eller Machado-Josephs sygdom (SCA3/MJD), er en autosomal dominant neurodegenerativ lidelse forårsaget af en CAG-udvidelse ved ATXN3. Genproduktet er et protein på 42 kDa kaldet ataxin-3, der udtrykkes bredt i neuroner og perifert væv. Ataxin-3s fysiologiske roller omfatter i det mindste ubiquitinering og regulering af fejlfoldede proteiner, cytoskeletorganisation og udvikling af fokale adhæsioner og transkriptionel regulering, oftest som en transkriptionel corepressor. Et formål med denne undersøgelse er at påvise en mulig sammenhæng mellem ændrede transkriptionsmønstre af kandidatgener og sygdomsprogression. På den anden side tyder tidligere beviser på, at sygdomsprocessen forbundet med polyQ-aggregering i neuronal celle ("celle-autonom proces") kan blive forværret af, hvad der sker uden for neuroncellen ("ikke-celle-autonom proces"). Indledende beviser fører til rollen som astrocytter. Dette er en væsentlig afvigelse fra den traditionelle forståelse af polyglutaminsygdomme og udgør hovedfokus for denne undersøgelse.

Hovedhypotesen for denne undersøgelse er, at de kliniske SCA3/MJD-egenskaber delvist kan være forbundet med astrocytiske processer. For at teste det, vil det perifere niveau af LIGHT-protein (kodet af TNFSF14) og eotaxin (kodet af CCL11) - begge udtrykt i astrocytter - og af S100B (en myelinskademarkør) blive målt. Efterforskerne spekulerer i, om de kan være biomarkører for sygdomsprogression og patologisk proces, selv før symptomerne begynder. Hvis dette er positivt, vil deres reaktion på ændringer blive testet for at kontrollere, om den er bedre end kliniske skalaer.

Det andet formål er at teste, om sygdomsprogression kan associeres med ændringer i transkriptionsmønsteret af kandidatgener FCGR3B, CLC og SLA.

"BIGPRO undersøgelse - Astrocytter" har til hensigt at identificere variationer i disse kandidater og validere dem som SCA3/MJD biomarkører. Undersøgelsen vil bestå af en prospektiv observation af emner i et naturhistorisk design. Ændringer i kliniske skalaer, livskvalitet, messenger ribonukleinsyre (mRNA) af kandidatgener (CCL11, TNFSF14, FCGR3B, CLC og SLA) (og deres peptidprodukter, når det er muligt), og eotaxin og S100B serumniveauer vil blive overvåget i for at afgøre, hvem af dem der er (er) mest følsomme. Deltagerne vil blive stratificeret i tre grupper: ataksiske bærere, præ-ataksiske bærere og ikke-bærere (kontroller). For hver asymptomatisk bærer vil tiden indtil start af sygdom blive estimeret i henhold til den individuelle CAG-udvidede sekvens (CAGexp) og forsøgspersonens alder. Kliniske skalaer Skala til vurdering og vurdering af ataksi (SARA), Neurologisk undersøgelsesskala for SCA (NESSCA), International Co-operative Rating Scale (ICARS), Inventory of Non-ataxia Symptomer (INAS), SCA Functional Index (SCAFI), Composite Cerebellar Functional Severity Score (CCFS) og livskvalitetsmålinger (EQ-5D og SF-36) vil blive anvendt ved baseline, ved 12 måneder og efter 24 måneder, i alle forsøgspersoner (alle tre grupper). Eotaxin, TNFSF14, S100B og mRNA'er vil blive målt i de samme øjeblikke. Progressionsrater for alle disse variabler vil blive estimeret gennem blandede modeller, herunder, som kovariater, alder, gruppe og deres interaktioner.