Marcadores Astrocíticos e o Período Pré-atáxico da SCA3/MJD - Astrócitos do Estudo BIGPRO

A ataxia espinocerebelar tipo 3, ou doença de Machado-Joseph (SCA3/MJD), é uma doença neurodegenerativa autossômica dominante causada por uma expansão CAG em ATXN3. O produto gênico é uma proteína de 42kDa chamada ataxina-3, amplamente expressa em neurônios e tecidos periféricos. Os papéis fisiológicos da ataxina-3 incluem, pelo menos, a ubiquitinação e regulação de proteínas mal dobradas, organização do citoesqueleto e desenvolvimento de aderências focais e regulação transcricional, mais frequentemente como um co-repressor transcricional. Um dos objetivos do presente estudo é detectar uma possível associação entre padrões alterados de transcrição de genes candidatos e a progressão da doença. Por outro lado, evidências anteriores sugerem que o processo patológico ligado à agregação de poliQ na célula neuronal ("processo autônomo celular") pode ser agravado pelo que ocorre fora da célula neuronal ("processo autônomo não celular"). Evidências iniciais levam ao papel dos astrócitos. Este é um grande afastamento da compreensão tradicional das doenças da poliglutamina e compreende o foco principal do presente estudo.

A principal hipótese deste estudo é que as características clínicas da SCA3/MJD podem estar em parte associadas a processos astrocíticos. Para testá-lo, será medido o nível periférico da proteína LIGHT (codificada por TNFSF14) e da eotaxina (codificada por CCL11) - ambas expressas em astrócitos -, e de S100B (um marcador de danos à mielina). Os investigadores especulam se podem ser biomarcadores da progressão da doença e do processo patológico, mesmo antes do início dos sintomas. Caso seja positivo, sua capacidade de resposta à mudança será testada para verificar se é melhor do que as escalas clínicas.

O segundo objetivo é testar se a progressão da doença pode estar associada a alterações no padrão transcricional dos genes candidatos FCGR3B, CLC e SLA.

O "estudo BIGPRO - Astrócitos" pretende identificar variações nestes candidatos e validá-los como biomarcadores SCA3/MJD. O estudo consistirá em uma observação prospectiva de sujeitos em um projeto de história natural. Alterações em escalas clínicas, qualidade de vida, ácido ribonucléico mensageiro (mRNA) de genes candidatos (CCL11, TNFSF14, FCGR3B, CLC e SLA) (e seus produtos peptídicos, quando possível) e níveis séricos de eotaxina e S100B serão monitorados em para determinar qual deles é (são) o mais sensível. Os participantes serão estratificados em três grupos: portadores atáxicos, portadores pré-atáxicos e não portadores (controles). Para cada portador assintomático, o tempo até o início da doença será estimado de acordo com a sequência expandida CAG individual (CAGexp) e a idade do indivíduo. Escalas clínicas Escala para Avaliação e Classificação de Ataxia (SARA), Escala de Exame Neurológico para SCA (NESSCA), Escala Internacional de Avaliação Cooperativa (ICARS), Inventário de Sintomas de Não-ataxia (INAS), Índice Funcional SCA (SCAFI), O Composite Cerebellar Functional Severity Score (CCFS) e as medidas de qualidade de vida (EQ-5D e SF-36) serão aplicados no início, aos 12 meses e aos 24 meses, em todos os indivíduos (todos os três grupos). Eotaxina, TNFSF14, S100B e mRNAs, serão mensurados nos mesmos momentos. As taxas de progressão de todas essas variáveis ​​serão estimadas por meio de modelos mistos, incluindo, como covariáveis, idade, grupo e suas interações.