Marcatori astrocitari e periodo pre-atassico di SCA3/MJD - BIGPRO Study Astrocytes

L'atassia spinocerebellare di tipo 3, o malattia di Machado-Joseph (SCA3/MJD), è una malattia neurodegenerativa autosomica dominante causata da un'espansione CAG a livello di ATXN3. Il prodotto genico è una proteina di 42kDa chiamata atassina-3, ampiamente espressa nei neuroni e nei tessuti periferici. I ruoli fisiologici dell'atassina-3 includono, almeno, l'ubiquitinazione e la regolazione delle proteine ​​mal ripiegate, l'organizzazione del citoscheletro e lo sviluppo delle adesioni focali e la regolazione trascrizionale, il più delle volte come corepressore trascrizionale. Uno scopo del presente studio è rilevare una possibile associazione tra pattern di trascrizione alterati di geni candidati e progressione della malattia. D'altra parte, evidenze precedenti suggeriscono che il processo patologico legato all'aggregazione di polyQ nella cellula neuronale ("processo autonomo della cellula") potrebbe essere peggiorato da ciò che accade al di fuori della cellula neuronale ("processo autonomo non cellulare"). Le prime evidenze portano al ruolo degli astrociti. Questo è un importante allontanamento dalla comprensione tradizionale delle malattie da poliglutammina e costituisce l'obiettivo principale del presente studio.

L'ipotesi principale di questo studio è che le caratteristiche cliniche di SCA3/MJD possano essere in parte associate a processi astrocitari. Per testarlo, sarà misurato il livello periferico della proteina LIGHT (codificata da TNFSF14) e dell'eotassina (codificata da CCL11) - entrambe espresse negli astrociti -, e di S100B (un marker di danno della mielina). I ricercatori ipotizzano se possano essere biomarcatori della progressione della malattia e del processo patologico, anche prima dell'insorgenza dei sintomi. Nel caso in cui questo sia positivo, la loro reattività al cambiamento sarà testata per verificare se è migliore di quella delle scale cliniche.

Il secondo obiettivo è testare se la progressione della malattia può essere associata a cambiamenti nel pattern trascrizionale dei geni candidati FCGR3B, CLC e SLA.

"BIGPRO study - Astrocytes" intende identificare variazioni in questi candidati e convalidarli come biomarcatori SCA3/MJD. Lo studio consisterà in un'osservazione prospettica di soggetti in un disegno di storia naturale. I cambiamenti nelle scale cliniche, nella qualità della vita, nell'acido ribonucleico messaggero (mRNA) dei geni candidati (CCL11, TNFSF14, FCGR3B, CLC e SLA) (e nei loro prodotti peptidici, quando possibile) e nei livelli sierici di eotassina e S100B saranno monitorati in per determinare quale di essi è (sono) il più sensibile. I partecipanti saranno stratificati in tre gruppi: portatori atassici, portatori pre-atassici e non portatori (controlli). Per ogni portatore asintomatico, il tempo fino all'inizio della malattia sarà stimato in base alla sequenza espansa CAG individuale (CAGexp) e all'età del soggetto. Scale cliniche Scala per la valutazione e la valutazione dell'atassia (SARA), Scala dell'esame neurologico per SCA (NESSCA), Scala di valutazione cooperativa internazionale (ICARS), Inventario dei sintomi non atassici (INAS), Indice funzionale SCA (SCAFI), Le misurazioni del punteggio di gravità funzionale cerebellare composito (CCFS) e della qualità della vita (EQ-5D e SF-36) saranno applicate al basale, a 12 mesi e a 24 mesi, in tutti i soggetti (tutti e tre i gruppi). Eotassina, TNFSF14, S100B e mRNA saranno misurati negli stessi momenti. I tassi di progressione di tutte queste variabili saranno stimati attraverso modelli misti, includendo, come covariate, l'età, il gruppo e le loro interazioni.