Astrocytmarkörer och den pre-ataxiska perioden av SCA3/MJD - BIGPRO Study Astrocytes

Spinocerebellär ataxi typ 3, eller Machado-Josephs sjukdom (SCA3/MJD), är en autosomal dominant neurodegenerativ störning som orsakas av en CAG-expansion vid ATXN3. Genprodukten är ett protein på 42 kDa som kallas ataxin-3, som uttrycks brett i neuroner och perifera vävnader. Fysiologiska roller för ataxin-3 inkluderar åtminstone ubiquitination och reglering av felveckade proteiner, cytoskelettorganisation och fokal adhesionsutveckling och transkriptionell reglering, oftast som en transkriptionell corepressor. Ett syfte med föreliggande studie är att upptäcka ett möjligt samband mellan förändrade transkriptionsmönster av kandidatgener och sjukdomsprogression. Å andra sidan tyder tidigare bevis på att sjukdomsprocessen kopplad till polyQ-aggregation i neuronal cell ("cellautonom process") kan förvärras av vad som händer utanför neuroncellen ("icke-cell-autonom process"). Inledande bevis leder till astrocyternas roll. Detta är en stor avvikelse från den traditionella förståelsen av polyglutaminsjukdomar, och utgör huvudfokus för denna studie.

Huvudhypotesen för denna studie är att de kliniska SCA3/MJD-särdragen delvis kan vara associerade med astrocytiska processer. För att testa det kommer perifer nivå av LIGHT-protein (kodas av TNFSF14) och eotaxin (kodas av CCL11) - båda uttryckta i astrocyter - och av S100B (en myelinskadamarkör), att mätas. Utredarna spekulerar om de kan vara biomarkörer för sjukdomsprogression och patologisk process, även innan symtomen debuterar. Om detta är positivt kommer deras lyhördhet för förändringar att testas för att kontrollera om den är bättre än kliniska skalor.

Det andra syftet är att testa om sjukdomsprogression kan associeras med förändringar i transkriptionsmönstret för kandidatgener FCGR3B, CLC och SLA.

"BIGPRO-studie - Astrocyter" avser att identifiera variationer i dessa kandidater och validera dem som SCA3/MJD-biomarkörer. Studien kommer att bestå av en prospektiv observation av ämnen i en naturhistorisk design. Förändringar i kliniska skalor, livskvalitet, budbärarribonukleinsyra (mRNA) av kandidatgener (CCL11, TNFSF14, FCGR3B, CLC och SLA) (och deras peptidprodukter, när det är möjligt), och eotaxin- och S100B-serumnivåer kommer att övervakas i för att avgöra vilken av dem som är (är) mest känslig. Deltagarna kommer att stratifieras i tre grupper: ataxiska bärare, pre-ataktiska bärare och icke-bärare (kontroller). För varje asymtomatisk bärare kommer tiden fram till sjukdomsstart att uppskattas enligt den individuella CAG-expanderade sekvensen (CAGexp) och patientens ålder. Clinical scales Scale for the Assessment and Rating of Ataxi (SARA), Neurological Examination Scale for SCA (NESSCA), International Co-operative Rating Scale (ICARS), Inventory of Non-ataxia Symptoms (INAS), SCA Functional Index (SCAFI), Composite Cerebellar Functional Severity Score (CCFS) och livskvalitetsmätningar (EQ-5D och SF-36), kommer att tillämpas vid baslinjen, vid 12 månader och vid 24 månader, i alla försökspersoner (alla tre grupperna). Eotaxin, TNFSF14, S100B och mRNA kommer att mätas i samma ögonblick. Progressionshastigheter för alla dessa variabler kommer att uppskattas genom blandade modeller, inklusive, som kovariater, ålder, grupp och deras interaktioner.