Markery astrocytów i okres przedataktyczny SCA3/MJD - BIGPRO Study Astrocytes

Ataksja rdzeniowo-móżdżkowa typu 3 lub choroba Machado-Josepha (SCA3/MJD) jest autosomalną dominującą chorobą neurodegeneracyjną spowodowaną ekspansją CAG w ATXN3. Produktem genu jest białko o masie cząsteczkowej 42 kDa, zwane ataksyną-3, szeroko eksprymowane w neuronach i tkankach obwodowych. Fizjologiczne role ataksyny-3 obejmują przynajmniej ubikwitynację i regulację nieprawidłowo sfałdowanych białek, organizację cytoszkieletu i rozwój zrostów ogniskowych oraz regulację transkrypcji, najczęściej jako korepresor transkrypcyjny. Jednym z celów niniejszego badania jest wykrycie możliwego związku między zmienionymi wzorami transkrypcji genów kandydujących a postępem choroby. Z drugiej strony wcześniejsze dowody sugerują, że proces chorobowy związany z agregacją poliQ w komórce nerwowej („proces autonomiczny komórki”) może ulec pogorszeniu przez to, co dzieje się poza komórką neuronalną („proces nieautonomiczny komórki”). Wstępne dowody prowadzą do roli astrocytów. Jest to główne odejście od tradycyjnego rozumienia chorób poliglutaminowych i stanowi główny przedmiot niniejszego badania.

Główną hipotezą tego badania jest to, że cechy kliniczne SCA3/MJD mogą być częściowo związane z procesami astrocytarnymi. W celu jego zbadania zostanie zmierzony obwodowy poziom białka LIGHT (kodowanego przez TNFSF14) i eotaksyny (kodowanej przez CCL11) - obu ulegających ekspresji w astrocytach - oraz S100B (marker uszkodzenia mieliny). Badacze spekulują, czy mogą być biomarkerami progresji choroby i procesu patologicznego, jeszcze przed wystąpieniem objawów. W przypadku pozytywnego wyniku ich reakcja na zmianę zostanie przetestowana, aby sprawdzić, czy jest lepsza niż w skalach klinicznych.

Drugim celem jest sprawdzenie, czy postęp choroby można powiązać ze zmianami we wzorze transkrypcji genów kandydujących FCGR3B, CLC i SLA.

„Badanie BIGPRO - Astrocytes” ma na celu zidentyfikowanie odmian tych kandydatów i zweryfikowanie ich jako biomarkerów SCA3/MJD. Badanie będzie polegało na prospektywnej obserwacji badanych w ramach projektu historii naturalnej. Zmiany w skalach klinicznych, jakości życia, matrycowym kwasie rybonukleinowym (mRNA) genów kandydujących (CCL11, TNFSF14, FCGR3B, CLC i SLA) (i ich produktów peptydowych, jeśli to możliwe) oraz stężenia eotaksyny i S100B w surowicy będą monitorowane w w celu ustalenia, który z nich jest (są) najbardziej wrażliwy. Uczestnicy zostaną podzieleni na trzy grupy: nosiciele ataksji, nosiciele przed ataksją i osoby niebędące nosicielami (grupa kontrolna). Dla każdego bezobjawowego nosiciela czas do początku choroby zostanie oszacowany na podstawie indywidualnej ekspandowanej sekwencji CAG (CAGexp) i wieku osobnika. Skale kliniczne Skala oceny i oceny ataksji (SARA), Skala badania neurologicznego dla NZK (NESSCA), Międzynarodowa Skala Oceny Współpracy (ICARS), Inwentarz Objawów Nieataksji (INAS), Indeks Funkcjonalny SCA (SCAFI), Złożone pomiary nasilenia czynnościowego móżdżku (CCFS) i jakości życia (EQ-5D i SF-36) zostaną zastosowane na początku badania, po 12 miesiącach i po 24 miesiącach, u wszystkich pacjentów (we wszystkich trzech grupach). Eotaksyna, TNFSF14, S100B i mRNA będą mierzone w tych samych momentach. Wskaźniki progresji wszystkich tych zmiennych zostaną oszacowane za pomocą modeli mieszanych, w tym, jako współzmienne, wiek, grupa i ich interakcje.