Marcadores astrocíticos y el período preatáxico de SCA3/MJD - Astrocitos de estudio BIGPRO

La ataxia espinocerebelosa tipo 3, o enfermedad de Machado-Joseph (SCA3/MJD), es un trastorno neurodegenerativo autosómico dominante causado por una expansión de CAG en ATXN3. El producto del gen es una proteína de 42kDa llamada ataxina-3, ampliamente expresada en neuronas y tejidos periféricos. Las funciones fisiológicas de la ataxina-3 incluyen, al menos, la ubiquitinación y la regulación de proteínas mal plegadas, la organización del citoesqueleto y el desarrollo de adherencias focales, y la regulación transcripcional, con mayor frecuencia como correpresor transcripcional. Uno de los propósitos del presente estudio es detectar una posible asociación entre patrones de transcripción alterados de genes candidatos y la progresión de la enfermedad. Por otro lado, evidencias previas sugieren que el proceso de la enfermedad relacionado con la agregación de poliQ en la célula neuronal ("proceso celular autónomo") podría empeorar por lo que sucede fuera de la célula neuronal ("proceso no celular autónomo"). Las evidencias iniciales conducen al papel de los astrocitos. Esta es una desviación importante de la comprensión tradicional de las enfermedades poliglutamínicas y comprende el enfoque principal del presente estudio.

La principal hipótesis de este estudio es que las características clínicas de SCA3/MJD pueden estar asociadas en parte a procesos astrocíticos. Para probarlo, se medirá el nivel periférico de proteína LIGHT (codificada por TNFSF14) y eotaxina (codificada por CCL11) -ambas expresadas en astrocitos-, y de S100B (un marcador de daño de mielina). Los investigadores especulan si pueden ser biomarcadores de la progresión de la enfermedad y del proceso patológico, incluso antes del inicio de los síntomas. En caso de que sea positivo, se probará su capacidad de respuesta al cambio para comprobar si es mejor que las de las escalas clínicas.

El segundo objetivo es probar si la progresión de la enfermedad puede estar asociada con cambios en el patrón transcripcional de los genes candidatos FCGR3B, CLC y SLA.

El "estudio BIGPRO - Astrocitos" pretende identificar variaciones en estos candidatos y validarlos como biomarcadores SCA3/MJD. El estudio consistirá en una observación prospectiva de sujetos en un diseño de historia natural. Los cambios en las escalas clínicas, la calidad de vida, el ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de los genes candidatos (CCL11, TNFSF14, FCGR3B, CLC y SLA) (y sus productos peptídicos, cuando sea posible) y los niveles séricos de eotaxina y S100B se controlarán en para determinar cuál de ellos es (son) el más sensible. Los participantes se estratificarán en tres grupos: portadores atáxicos, portadores preatáxicos y no portadores (controles). Para cada portador asintomático, el tiempo hasta el inicio de la enfermedad se estimará de acuerdo con la secuencia expandida CAG individual (CAGexp) y la edad del sujeto. Escalas clínicas Escala para la evaluación y calificación de la ataxia (SARA), Escala de examen neurológico para SCA (NESSCA), Escala de calificación cooperativa internacional (ICARS), Inventario de síntomas no relacionados con la ataxia (INAS), Índice funcional de SCA (SCAFI), Se aplicará la puntuación de gravedad funcional del cerebelo (CCFS) y las mediciones de calidad de vida (EQ-5D y SF-36) al inicio del estudio, a los 12 meses y a los 24 meses, en todos los sujetos (los tres grupos). Eotaxina, TNFSF14, S100B y ARNm, se medirán en los mismos momentos. Las tasas de progresión de todas estas variables se estimarán a través de modelos mixtos, incluyendo, como covariables, la edad, el grupo y sus interacciones.