Астроцитарные маркеры и преатаксический период SCA3/MJD - Исследование BIGPRO Astrocytes

Спиноцеребеллярная атаксия 3 типа, или болезнь Мачадо-Джозефа (SCA3/MJD), представляет собой аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, вызванное расширением CAG в ATXN3. Генный продукт представляет собой белок массой 42 кДа, называемый атаксин-3, широко экспрессируемый в нейронах и периферических тканях. Физиологические роли атаксина-3 включают, по крайней мере, убиквитинирование и регуляцию белков с неправильной укладкой, организацию цитоскелета и развитие фокальных спаек, а также регуляцию транскрипции, чаще всего в качестве корепрессора транскрипции. Одной из целей настоящего исследования является обнаружение возможной связи между измененными паттернами транскрипции генов-кандидатов и прогрессированием заболевания. С другой стороны, предыдущие данные свидетельствуют о том, что патологический процесс, связанный с агрегацией полиQ в нейрональной клетке («клеточно-автономный процесс»), может усугубляться тем, что происходит вне нейронной клетки («неклеточно-автономный процесс»). Первоначальные доказательства приводят к роли астроцитов. Это серьезное отклонение от традиционного понимания полиглутаминовых заболеваний, и оно является основным направлением настоящего исследования.

Основная гипотеза этого исследования заключается в том, что клинические признаки SCA3/MJD могут быть частично связаны с астроцитарными процессами. Чтобы проверить это, будет измерен периферический уровень белка LIGHT (кодируемый TNFSF14) и эотаксин (кодируемый CCL11) - оба экспрессируются в астроцитах - и S100B (маркер повреждения миелина). Исследователи предполагают, могут ли они быть биомаркерами прогрессирования заболевания и патологического процесса еще до появления симптомов. В случае положительного результата будет проверена их реакция на изменения, чтобы проверить, лучше ли она, чем у клинических шкал.

Вторая цель — проверить, может ли прогрессирование заболевания быть связано с изменениями в структуре транскрипции генов-кандидатов FCGR3B, CLC и SLA.

«Исследование BIGPRO — Astrocytes» направлено на выявление вариаций этих кандидатов и подтверждение их как биомаркеров SCA3/MJD. Исследование будет состоять из проспективного наблюдения за субъектами в дизайне естественной истории. Изменения клинических шкал, качества жизни, матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) генов-кандидатов (CCL11, TNFSF14, FCGR3B, CLC и SLA) (и их пептидных продуктов, когда это возможно), а также уровней эотаксина и S100B в сыворотке будут отслеживаться в для того, чтобы определить, какие из них являются (являются) наиболее чувствительными. Участники будут разделены на три группы: носители атаксии, носители преатаксии и не носители (контроль). Для каждого бессимптомного носителя время до начала заболевания будет оцениваться в соответствии с индивидуальной расширенной последовательностью CAG (CAGexp) и возрастом субъекта. Клинические шкалы Шкала оценки и оценки атаксии (SARA), Шкала неврологического обследования при ВСС (NESSCA), Международная кооперативная рейтинговая шкала (ICARS), Инвентаризация симптомов, не связанных с атаксией (INAS), Функциональный индекс ВОС (SCAFI), Композитная оценка функциональной тяжести мозжечка (CCFS) и измерения качества жизни (EQ-5D и SF-36) будут применяться на исходном уровне, через 12 месяцев и через 24 месяца для всех субъектов (все три группы). Эотаксин, TNFSF14, S100B и мРНК будут измеряться в одно и то же время. Темпы прогрессирования всех этих переменных будут оцениваться с помощью смешанных моделей, включающих в качестве ковариантов возраст, группу и их взаимодействие.