Astrozytische Marker und die prä-atataktische Phase von SCA3/MJD – BIGPRO Study Astrozyten

Spinozerebelläre Ataxie Typ 3 oder Machado-Joseph-Krankheit (SCA3/MJD) ist eine autosomal dominante neurodegenerative Erkrankung, die durch eine CAG-Expansion bei ATXN3 verursacht wird. Das Genprodukt ist ein 42 kDa großes Protein namens Ataxin-3, das in Neuronen und peripheren Geweben weit verbreitet ist. Zu den physiologischen Rollen von Ataxin-3 gehören zumindest die Ubiquitinierung und Regulation fehlgefalteter Proteine, die Organisation des Zytoskeletts und die Entwicklung fokaler Adhäsionen sowie die Transkriptionsregulation, meistens als transkriptionaler Corepressor. Ein Ziel der vorliegenden Studie ist es, einen möglichen Zusammenhang zwischen veränderten Transkriptionsmustern von Kandidatengenen und dem Krankheitsverlauf aufzudecken. Andererseits deuten frühere Beweise darauf hin, dass der Krankheitsprozess, der mit der PolyQ-Aggregation in neuronalen Zellen verbunden ist („zellautonomer Prozess“), durch das, was außerhalb der neuronalen Zelle passiert („nicht zellautonomer Prozess“), verschlimmert werden könnte. Erste Hinweise führen zur Rolle der Astrozyten. Dies ist eine große Abkehr vom traditionellen Verständnis von Polyglutamin-Erkrankungen und bildet den Hauptfokus der vorliegenden Studie.

Die Haupthypothese dieser Studie ist, dass die klinischen Merkmale von SCA3/MJD teilweise mit astrozytischen Prozessen assoziiert sein könnten. Um dies zu testen, wird der periphere Spiegel des LIGHT-Proteins (codiert von TNFSF14) und Eotaxin (codiert von CCL11) – beide in Astrozyten exprimiert – und von S100B (einem Marker für Myelinschäden) gemessen. Die Forscher spekulieren, ob sie Biomarker des Krankheitsverlaufs und des pathologischen Prozesses sein können, noch bevor Symptome auftreten. Falls diese positiv ist, wird ihre Reaktionsfähigkeit auf Veränderungen getestet, um festzustellen, ob sie besser ist als die von klinischen Skalen.

Das zweite Ziel ist zu testen, ob das Fortschreiten der Krankheit mit Veränderungen im Transkriptionsmuster der Kandidatengene FCGR3B, CLC und SLA in Verbindung gebracht werden kann.

Die "BIGPRO-Studie - Astrozyten" beabsichtigt, Variationen dieser Kandidaten zu identifizieren und sie als SCA3/MJD-Biomarker zu validieren. Die Studie besteht aus einer prospektiven Beobachtung von Probanden in einem naturkundlichen Design. Veränderungen der klinischen Skalen, der Lebensqualität, der Boten-Ribonukleinsäure (mRNA) von Kandidatengenen (CCL11, TNFSF14, FCGR3B, CLC und SLA) (und ihrer Peptidprodukte, wenn möglich) und der Serumspiegel von Eotaxin und S100B werden überwacht um festzustellen, wer von ihnen am empfindlichsten ist (sind). Die Teilnehmer werden in drei Gruppen eingeteilt: ataktische Träger, prä-ataxische Träger und Nicht-Träger (Kontrollen). Für jeden asymptomatischen Träger wird die Zeit bis zum Beginn der Erkrankung anhand der individuellen erweiterten CAG-Sequenz (CAGexp) und des Alters des Probanden geschätzt. Klinische Skalen Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA), Neurological Examination Scale for SCA (NESSCA), International Co-operative Rating Scale (ICARS), Inventory of Non-Ataxia Symptoms (INAS), SCA Functional Index (SCAFI), Composite Cerebellar Functional Severity Score (CCFS) und Lebensqualitätsmessungen (EQ-5D und SF-36) werden bei allen Probanden (alle drei Gruppen) zu Studienbeginn, nach 12 Monaten und nach 24 Monaten angewendet. Eotaxin, TNFSF14, S100B und mRNAs werden in denselben Momenten gemessen. Die Progressionsraten all dieser Variablen werden durch gemischte Modelle geschätzt, einschließlich, als Kovariaten, Alter, Gruppe und deren Wechselwirkungen.