Astrocytární markery a preataxické období SCA3/MJD – studie BIGPRO astrocyty

Spinocerebelární ataxie typu 3 nebo Machado-Josephova nemoc (SCA3/MJD) je autozomálně dominantní neurodegenerativní porucha způsobená expanzí CAG na ATXN3. Genovým produktem je 42kDa protein zvaný ataxin-3, široce exprimovaný v neuronech a periferních tkáních. Fyziologické role ataxinu-3 zahrnují alespoň ubikvitinaci a regulaci špatně složených proteinů, organizaci cytoskeletu a vývoj fokálních adhezí a regulaci transkripce, nejčastěji jako korepresor transkripce. Jedním účelem této studie je detekovat možnou souvislost mezi změněnými transkripčními vzory kandidátních genů a progresí onemocnění. Na druhé straně předchozí důkazy naznačují, že proces onemocnění spojený s agregací polyQ v neuronální buňce ("buněčný autonomní proces") může být zhoršen tím, co se děje mimo neuronální buňku ("nebuněčný autonomní proces"). Prvotní důkazy vedou k roli astrocytů. Toto je hlavní odchylka od tradičního chápání polyglutaminových onemocnění a tvoří hlavní zaměření této studie.

Hlavní hypotézou této studie je, že klinické rysy SCA3/MJD mohou být částečně spojeny s astrocytickými procesy. Za účelem testování bude měřena periferní hladina LIGHT proteinu (kódovaného TNFSF14) a eotaxinu (kódovaného CCL11) - oba exprimované v astrocytech - a S100B (marker poškození myelinu). Vyšetřovatelé spekulují, zda mohou být biomarkery progrese onemocnění a patologického procesu ještě před nástupem symptomů. V případě, že je to pozitivní, bude testována jejich schopnost reagovat na změnu, aby se ověřilo, zda je lepší než u klinických škál.

Druhým cílem je otestovat, zda může být progrese onemocnění spojena se změnami v transkripčním vzoru kandidátních genů FCGR3B, CLC a SLA.

"Studie BIGPRO - Astrocytes" má v úmyslu identifikovat variace u těchto kandidátů a ověřit je jako biomarkery SCA3/MJD. Studie bude sestávat z prospektivního pozorování subjektů v přírodopisném designu. Změny v klinických měřítcích, kvalita života, messenger ribonukleová kyselina (mRNA) kandidátních genů (CCL11, TNFSF14, FCGR3B, CLC a SLA) (a jejich peptidové produkty, pokud to bude možné) a hladiny eotaxinu a S100B v séru budou sledovány v aby bylo možné určit, který z nich je (jsou) nejcitlivější. Účastníci budou rozděleni do tří skupin: ataxičtí dopravci, pre-ataxičtí dopravci a nedopravci (kontrolní). Pro každého asymptomatického nosiče bude doba do začátku onemocnění odhadnuta podle individuální rozšířené sekvence CAG (CAGexp) a věku subjektu. Klinické škály Škála pro hodnocení a hodnocení ataxie (SARA), Neurologická vyšetřovací škála pro SCA (NESSCA), Mezinárodní kooperativní škála hodnocení (ICARS), Inventář symptomů neataxie (INAS), Funkční index SCA (SCAFI), Složené skóre cerebelární funkční závažnosti (CCFS) a měření kvality života (EQ-5D a SF-36) budou aplikována na začátku, ve 12 měsících a ve 24 měsících, u všech subjektů (všech tří skupin). Eotaxin, TNFSF14, S100B a mRNA budou měřeny ve stejných okamžicích. Míra progrese všech těchto proměnných bude odhadnuta pomocí smíšených modelů, včetně, jako kovariát, věku, skupiny a jejich interakcí.