Astrocytische markers en de pre-ataxische periode van SCA3/MJD - BIGPRO Study Astrocyten

Spinocerebellaire ataxie type 3, of de ziekte van Machado-Joseph (SCA3/MJD), is een autosomaal dominante neurodegeneratieve aandoening die wordt veroorzaakt door een CAG-expansie bij ATXN3. Het genproduct is een eiwit van 42 kDa, ataxine-3 genaamd, dat algemeen tot expressie komt in neuronen en perifere weefsels. Fysiologische rollen van ataxine-3 omvatten in ieder geval de alomtegenwoordigheid en regulatie van verkeerd gevouwen eiwitten, de organisatie van het cytoskelet en de ontwikkeling van focale adhesies, en transcriptionele regulatie, meestal als een transcriptionele corepressor. Een doel van de huidige studie is het detecteren van een mogelijk verband tussen veranderde transcriptiepatronen van kandidaatgenen en ziekteprogressie. Aan de andere kant suggereren eerdere bewijzen dat het ziekteproces dat verband houdt met polyQ-aggregatie in neuronale cellen ("cel-autonoom proces") zou kunnen worden verergerd door wat er buiten de neuronale cel gebeurt ("niet-cel-autonoom proces"). Eerste bewijzen leiden tot de rol van astrocyten. Dit is een belangrijke afwijking van het traditionele begrip van polyglutamine-ziekten en vormt de belangrijkste focus van deze studie.

De belangrijkste hypothese van deze studie is dat de klinische kenmerken van SCA3/MJD gedeeltelijk verband kunnen houden met astrocytische processen. Om dit te testen, zal het perifere niveau van LIGHT-eiwit (gecodeerd door TNFSF14) en eotaxine (gecodeerd door CCL11) - beide uitgedrukt in astrocyten - en van S100B (een marker voor myelineschade) worden gemeten. De onderzoekers speculeren of ze biomarkers kunnen zijn van ziekteprogressie en van pathologisch proces, zelfs voordat de symptomen beginnen. Als dit positief is, wordt hun reactievermogen op verandering getest om na te gaan of het beter is dan die van klinische schalen.

Het tweede doel is om te testen of ziekteprogressie geassocieerd kan worden met veranderingen in het transcriptionele patroon van kandidaatgenen FCGR3B, CLC en SLA.

"BIGPRO-studie - Astrocyten" is bedoeld om variaties in deze kandidaten te identificeren en ze te valideren als SCA3/MJD-biomarkers. Het onderzoek zal bestaan ​​uit een prospectieve observatie van proefpersonen in een natuurhistorisch ontwerp. Veranderingen in klinische schalen, kwaliteit van leven, boodschapperribonucleïnezuur (mRNA) van kandidaatgenen (CCL11, TNFSF14, FCGR3B, CLC en SLA) (en hun peptideproducten, indien mogelijk), en eotaxine- en S100B-serumspiegels zullen worden gecontroleerd in om te bepalen welke van hen het gevoeligst is (zijn). Deelnemers worden gestratificeerd in drie groepen: atactische dragers, pre-ataxische dragers en niet-dragers (controles). Voor elke asymptomatische drager wordt de tijd tot het begin van de ziekte geschat op basis van de individuele CAG-geëxpandeerde sequentie (CAGexp) en de leeftijd van de proefpersoon. Klinische schalen Schaal voor de beoordeling en beoordeling van ataxie (SARA), Neurologische onderzoeksschaal voor SCA (NESSCA), International Co-operative Rating Scale (ICARS), Inventaris van niet-ataxiesymptomen (INAS), SCA Functional Index (SCAFI), Composite Cerebellar Functional Severity Score (CCFS) en Quality of Life-metingen (EQ-5D en SF-36) zullen worden toegepast bij baseline, na 12 maanden en na 24 maanden, bij alle proefpersonen (alle drie de groepen). Eotaxin, TNFSF14, S100B en mRNA's zullen op dezelfde momenten gemeten worden. De progressiepercentages van al deze variabelen zullen worden geschat door middel van gemengde modellen, inclusief, als covariaten, leeftijd, groep en hun interacties.