星形胶质细胞标志物和 SCA3/MJD 的共济失调前期 - BIGPRO 研究星形胶质细胞

3 型脊髓小脑性共济失调或 Machado-Joseph 病 (SCA3/MJD) 是一种常染色体显性神经退行性疾病，由 ATXN3 处的 CAG 扩增引起。 该基因产物是一种称为 ataxin-3 的 42kDa 蛋白质，在神经元和外周组织中广泛表达。 ataxin-3 的生理作用至少包括错误折叠蛋白的泛素化和调节、细胞骨架组织和粘着斑发育，以及转录调节，最常见的是作为转录辅阻遏物。 本研究的一个目的是检测候选基因的转录模式改变与疾病进展之间可能存在的关联。 另一方面，先前的证据表明，与神经元细胞中 polyQ 聚集相关的疾病过程（“细胞自主过程”）可能会因神经元细胞外发生的事情（“非细胞自主过程”）而恶化。 初步证据表明星形胶质细胞的作用。 这与对多聚谷氨酰胺疾病的传统理解大相径庭，构成了本研究的主要焦点。

本研究的主要假设是 SCA3/MJD 临床特征可能部分与星形胶质细胞过程相关。 为了对其进行测试，将测量 LIGHT 蛋白（由 TNFSF14 编码）和嗜酸细胞趋化因子（由 CCL11 编码）（均在星形胶质细胞中表达）和 S100B（髓鞘损伤标记物）的外周水平。 研究人员推测它们是否可以成为疾病进展和病理过程的生物标志物，甚至在症状出现之前。 如果这是积极的，将测试他们对变化的反应，以检查它是否优于临床量表。

第二个目的是测试疾病进展是否与候选基因 FCGR3B、CLC 和 SLA 的转录模式变化有关。

“BIGPRO 研究——星形胶质细胞”旨在识别这些候选者的变异，并将它们验证为 SCA3/MJD 生物标志物。 该研究将包括对自然历史设计中受试者的前瞻性观察。 将监测临床量表、生活质量、候选基因（CCL11、TNFSF14、FCGR3B、CLC 和 SLA）（及其肽产物，如果可能）的信使核糖核酸 (mRNA) 以及嗜酸性粒细胞趋化因子和 S100B 血清水平的变化为了确定其中哪些是最敏感的。 参与者将分为三组：共济失调携带者、共济失调前携带者和非携带者（对照组）。 对于每个无症状携带者，将根据个体 CAG 扩展序列 (CAGexp) 和受试者的年龄来估计疾病开始的时间。 共济失调评估和评级临床量表 (SARA)、SCA 神经学检查量表 (NESSCA)、国际合作评定量表 (ICARS)、非共济失调症状量表 (INAS)、SCA 功能指数 (SCAFI)、综合小脑功能严重程度评分 (CCFS) 和生活质量测量（EQ-5D 和 SF-36）将应用于所有受试者（所有三组）的基线、12 个月和 24 个月。 Eotaxin、TNFSF14、S100B 和 mRNA 将在同一时刻进行测量。 所有这些变量的进展率将通过混合模型进行估计，包括作为协变量的年龄、组及其相互作用。