Asztrocita markerek és az SCA3/MJD pre-ataxiás periódusa – BIGPRO vizsgálat az asztrocitákról

A 3-as típusú spinocerebellaris ataxia vagy a Machado-Joseph-kór (SCA3/MJD) egy autoszomális domináns neurodegeneratív rendellenesség, amelyet az ATXN3-on lévő CAG-expanzió okoz. A géntermék egy 42 kDa-os ataxin-3 nevű fehérje, amely széles körben expresszálódik a neuronokban és a perifériás szövetekben. Az ataxin-3 fiziológiai szerepei közé tartozik legalább a hibásan feltekeredett fehérjék ubiquitinációja és szabályozása, a citoszkeletális szerveződés és a fokális adhézió kialakulása, valamint a transzkripciós szabályozás, leggyakrabban transzkripciós korepresszorként. Jelen tanulmány egyik célja a jelölt gének megváltozott transzkripciós mintázatai és a betegség progressziója közötti lehetséges összefüggés kimutatása. Másrészt a korábbi bizonyítékok arra utalnak, hogy a neuronális sejtben a polyQ aggregációhoz kapcsolódó betegségi folyamatot ("sejt-autonóm folyamat") ronthatja az idegsejten kívüli folyamat ("nem sejt-autonóm folyamat"). A kezdeti bizonyítékok az asztrociták szerepéhez vezetnek. Ez jelentős eltérés a poliglutamin-betegségek hagyományos felfogásától, és ez a jelen tanulmány fő fókusza.

A tanulmány fő hipotézise az, hogy az SCA3/MJD klinikai jellemzői részben összefüggésbe hozhatók az asztrocita folyamatokkal. A teszteléshez a LIGHT fehérje (a TNFSF14 által kódolt) és az eotaxin (a CCL11 által kódolt) - mindkettő asztrocitákban expresszálódik -, valamint az S100B (mielinkárosodás marker) perifériás szintjét mérik. A kutatók azt feltételezik, hogy a betegség progressziójának és a kóros folyamatnak biomarkerei lehetnek-e még a tünetek megjelenése előtt. Abban az esetben, ha ez pozitív, a változásokra való reagálásukat tesztelik, hogy ellenőrizzék, jobb-e, mint a klinikai skálák.

A második cél annak tesztelése, hogy a betegség progressziója összefüggésbe hozható-e az FCGR3B, CLC és SLA jelölt gének transzkripciós mintázatában bekövetkezett változásokkal.

A "BIGPRO tanulmány - Astrocytes" célja ezen jelöltek variációinak azonosítása és SCA3/MJD biomarkerként való érvényesítése. A tanulmány természetrajzi tervben szereplő alanyok prospektív megfigyeléséből áll. A klinikai méretekben, az életminőségben, a jelölt gének (CCL11, TNFSF14, FCGR3B, CLC és SLA) hírvivő ribonukleinsav (mRNS) (és lehetőség szerint ezek peptidtermékei), valamint az eotaxin és S100B szérumszintek változásait monitorozni fogják annak meghatározása érdekében, hogy melyikük a legérzékenyebb. A résztvevőket három csoportba osztják: ataxiás hordozók, preataxiás hordozók és nem hordozók (kontroll). Minden tünetmentes hordozó esetében a betegség kezdetéig eltelt időt az egyéni CAG kiterjesztett szekvencia (CAGexp) és az alany életkora alapján becsülik meg. Klinikai skálák Skála ataxia értékeléséhez és minősítéséhez (SARA), neurológiai vizsgálati skála SCA-hoz (NESSCA), nemzetközi együttműködési értékelési skála (ICARS), nem ataxiás tünetek jegyzéke (INAS), SCA funkcionális index (SCAFI), Összetett kisagyi funkcionális súlyossági pontszámot (CCFS) és életminőség-mérést (EQ-5D és SF-36) alkalmaznak a kiinduláskor, 12 hónapos és 24 hónapos korban, minden alanynál (mindhárom csoport). Az eotaxint, a TNFSF14-et, az S100B-t és az mRNS-eket ugyanabban a pillanatban mérik. Mindezen változók előrehaladási arányát vegyes modelleken keresztül becsüljük meg, beleértve a kovariánsokat az életkort, a csoportot és ezek kölcsönhatásait.