Studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til TT-00420 ved kolangiokarsinom

Inklusjonskriterier:

1. ≥ 18 år, på tidspunktet for signering av informert samtykke

2. Histologisk eller cytologisk dokumentert avansert/metastatisk eller kirurgisk uoperabelt kolangiokarsinom som har mottatt minst én linje tidligere systemisk kjemoterapi. Pasienter vil bli tildelt 1 av 4 kohorter:

   • Kohort A1: FGFR2-fusjoner som har mislyktes i minst én tidligere behandling med en FGFR-hemmer
   • Kohort A2: FGFR2-fusjoner som tidligere har respondert på minst én tidligere behandling med en FGFR-hemmer
   • Kohort B: andre FGFR-endringer, inkludert FGFR2-mutasjoner og FGFR1/3-endringer, inkludert fusjoner
   • Kohort C: negativ for FGFR-endringer (FGFR villtype)
3. Minst én målbar lesjon som definert av RECIST V1.1-kriterier for solide svulster5
4. Dokumentasjon av FGFR-genendringens status
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1

6. Tilstrekkelig organfunksjon bekreftet ved screening og innen 10 dager etter behandlingsstart, som dokumentert av:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl
   • Blodplater (plt) ≥ 75 x 10^9/L
   • aspartataminotransferase/serumglutamatoksaloacetattransaminase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase/serumglutamatpyruvattransaminase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN) eller ≤ 5,0 x ULN hvis levermetastaser er til stede
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Beregnet kreatinclearance ≥ 50 mL/min (Cockcroft Gault-formel
7. Negativ graviditetstest innen 72 timer før start av studiebehandling hos alle premenopausale kvinner og kvinner < 12 måneder etter begynnelsen av overgangsalderen
8. Må godta å ta tilstrekkelige prevensjonsmetoder for å unngå graviditet (inkludert mannlige og kvinnelige deltakere) under studien og inntil minst 6 måneder etter avsluttet studiebehandling
9. Kunne signere informert samtykke og overholde protokollen

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinner som er gravide eller ammer
2. Kvinner i fertil alder (WOCBP) som ikke bruker tilstrekkelig prevensjon
3. Pasienter med ubehandlede metastaser i hjernen eller sentralnervesystemet (CNS) eller hjerne/CNS-metastaser som har utviklet seg (f. bevis på nye eller forstørrede hjernemetastaser eller nye nevrologiske symptomer som kan tilskrives hjerne-/CNS-metastaser) Merk: Pasienter med behandlede hjernemetastaser som er fri for kortikosteroider og har vært klinisk stabile i 28 dager er kvalifisert for registrering.
4. Pasienter med kjent samtidig malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, karsinom in situ i livmorhalsen eller annen ikke-invasiv eller indolent malignitet som tidligere har gjennomgått potensielt kurativ behandling.

5. Pasienter med følgende stemningslidelser som bedømt av etterforskeren eller en psykiater:

   • Medisinsk dokumentert historie med eller aktiv alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, schizofreni; en historie med selvmordsforsøk eller selvmordstanker, eller drapstanker (umiddelbar risiko for å skade andre)
   • ≥ CTCAE grad 3 angst

6. Nedsatt hjertefunksjon eller betydelige sykdommer, inkludert men ikke begrenset til noen av følgende:

   • venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 45 % bestemt ved multigated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)
   • Medfødt langt QT-syndrom
   • QTcF ≥ 480 msek ved screening-EKG
   • Ustabil angina pectoris ≤ 3 måneder før oppstart av studiemedisin
   • Akutt hjerteinfarkt ≤ 3 måneder før oppstart av studiemedisin
7. Pasienter med ukontrollert hypertensjon (definert som blodtrykk på ≥ 150 mmHg systolisk og/eller ≥ 90 mmHg diastolisk ved screening)

8. Pasienter med:

   • uløst diaré ≥ CTCAE grad 2, eller
   • svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon, eller
   • GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av TT-00420 betydelig.
9. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander (f. ukontrollert hypertriglyseridemi [triglyserider > 500 mg/dL], eller aktiv eller ukontrollert infeksjon) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen
10. Pasienter som har mottatt kjemoterapi, målrettet terapi eller immunterapi ≤ 5 halveringstider eller 3 uker, avhengig av hva som er kortest, (6 uker for nitrosourea eller mitomycin-C) før oppstart av studiemedikamentet
11. Pasienter som har mottatt bredfeltstrålebehandling ≤ 4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet, eller som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser fra tidligere behandling
12. Pasienter som har gjennomgått større operasjoner ≤ 4 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger fra tidligere behandling
13. Pasienter som for tiden mottar behandling med terapeutiske doser warfarinnatrium (Coumadin®) eller andre kumarinderivater av antikoagulantia
14. Pasienter som for tiden mottar behandling med sterke CYP3A-hemmere eller -induktorer, eller sensitive substrater av CYP3A4 ≤ 2 uker før oppstart av studiemedisin.
15. Pasienter som bruker en protonpumpehemmer innen 4 dager før start av studieterapi eller en histamin-2 blokker innen 2 dager før start av studieterapi.
16. Kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon (HIV-testing er ikke obligatorisk; pasienter med godt kontrollert HIV kan bli registrert etter etterforskerens skjønn og sponsorgodkjenning)
17. Bevis på aktiv infeksjon med hepatitt B eller hepatitt C som ikke er tilstrekkelig kontrollert. For pasienter med kjent tidligere historie med hepatitt B eller hepatitt C, kan registrering tillates etter etterforskerens skjønn og sponsorgodkjenning.
18. Manglende evne til å svelge eller tolerere orale medisiner
19. Har en historie eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som, etter etterforskerens oppfatning, kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre pasientens trygge deltakelse og etterlevelse i forsøket.