[(A)c-225]-PSMA-62 fase I/II klinisk studie for å karakterisere effektivitet, sikkerhet, tolerabilitet og dosimetri ved biokjemisk tilbakevendende og metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (ACCEL)

Inklusjonskriterier:

1. Voksne i alderen 18 år eller eldre
2. Histologisk, patologisk og/eller cytologisk bekreftelse av adenokarsinom i prostata
3. Tilstrekkelig organfunksjon (benmargsreserve, leverfunksjon, nyrefunksjon)
4. Pasienter med humant immunsviktvirus som er friske og har lav risiko for ervervet immunsviktsyndrom-relaterte utfall er inkludert i denne studien.
5. Villig og i stand til å overholde alle studiekrav og behandlinger (inkludert [Ac-225]-PSMA-62) samt tidspunktet og arten av nødvendige vurderinger
6. ECOG-ytelsesstatus 0 til 2
7. Forventet levetid på minst 6 måneder per etterforskers dom
8. Pasienter og deres kvinnelige partner(e) i fertil alder må godta å bruke to akseptable former for prevensjon, hvorav den ene må være en barrieremetode under studien og i 21 uker etter siste studielegemiddeladministrering.
9. Pasienten har lest, forstått og signert det skriftlige informerte samtykkeskjemaet(e)

10. Kriterier spesifikke for pasienter med mCRPC:

    1. Tidligere mottatt behandling for sin underliggende sykdom og har brukt opp alle tilfredsstillende eller tilgjengelige godkjente behandlingsalternativer

    2. Progressiv mCRPC på tidspunktet for samtykke basert på minst ett av følgende kriterier:

       • Serum/plasma PSA-progresjon definert som økning i PSA større enn 25 % og >2 ng/ml over nadir, med en bekreftende PSA-test minst 1 uke senere
       • Bløtvevsprogresjon definert som en økning ≥20 % i summen av diameteren (SOD) (kort akse for nodale lesjoner og lang akse for ikke-nodale lesjoner) av alle mållesjoner basert på den minste SOD siden behandlingen startet eller utseendet av en eller flere nye lesjoner
       • Progresjon av beinsykdom definert som utseendet til en eller flere nye lesjoner ved beinskanning
    3. Positiv PSMA-PET innen 90 dager etter påmelding; Vær oppmerksom på at enten [Ga-68] eller [F-18] PSMA målrettede midler, godkjent for kommersiell bruk, kan brukes i henhold til diagnostisk standard for omsorg
    4. Kastrer sirkulerende testosteronnivåer (<1,74 nmol/L eller <50 ng/dL)

11. Kriterier spesifikke for pasienter med BCR:

    1. Pasientens primærtumor må tidligere ha vært behandlet med kirurgi og/eller definitiv stråling. Forutgående bergingsbehandlinger (stråling eller kirurgi) til prostataseng eller bekken er tillatt

    2. Biokjemisk tilbakefall etter primærbehandling. Pasienter uten tidligere ADT, eller de med tidligere ADT som har gjenvunnet testosteron til innenfor normalområdet - definert som ≥5,2 nmol/L (≥150 ng/dL) - må oppfylle følgende terskler for BCR:

       • Pasienter med tidligere radikal prostatektomi, med eller uten definitiv strålebehandling, må ha et prostataspesifikt antigen (PSA) ≥ 0,2 ng/ml ELLER,
       • Pasienter som kun fikk definitiv stråling for behandling av primærtumoren må ha en PSA på ≥ 2 ng/ml over nadir
    3. Positiv PSMA-PET innen 90 dager etter påmelding. Enten [Ga-68] eller [F-18] PSMA målrettede midler, som er godkjent av de respektive helsemyndighetene, kan brukes i henhold til standarden for omsorg (diagnostiske protokoller) for hver institusjon
    4. Ingen indikasjon på akutt eller ny stråling
    5. Pasienten har ikke mottatt noen form for prostatakreftrettet behandling siden han gjennomgikk screening PSMA-skanning

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med nevroendokrint eller småcellet karsinom i prostata
2. Større operasjon ≤30 dager før start av studiebehandling
3. Pasienten har mottatt andre terapeutiske midler innen 4 uker eller 5 halveringstider (den som er kortest) etter oppstart av studiebehandlingen
4. Bevis på pågående og ubehandlet urinveisobstruksjon
5. Anamnese med grad 4 myelosuppresjon som varer > 7 dager, eller grad 3 myelosuppresjon som krever mer enn 6 ukers restitusjon
6. Pasienter som får medisiner som er kjent for å forårsake xerostomi eller xeroftalmi (f. Darafenicin) utelukkes hvis de ikke er på stabile doser i minst 4 uker før screening
7. Eksisterende grad 1 tørr munn (xerostomi) eller symptomatisk grad 1 tørr øyne (xerophthalmia) uansett årsak
8. Kontraindikasjoner for bruk av planlagt [Ac-225]-PSMA-62-behandling, inkludert men ikke begrenset til overfølsomhet overfor [Ac-225]-PSMA-62 hjelpestoffer
9. Har en kjent historie med annen malignitet i løpet av de siste 5 årene. Unntatt: ondartede sykdommer som ble behandlet kurativt og ikke har gjentatt seg innen 2 år før studiebehandlingen; fullstendig resekert hudkreft i basalceller og plateepitel; enhver malignitet som anses å være indolent og som aldri har krevd terapi; og fullstendig resekert karsinom in situ av enhver type
10. Pasienten har noen samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som kan øke pasientens risiko for toksisitet mens han er på studien eller som kan forvirre forskjellsbehandling mellom sykdoms- og studiebehandlingsrelatert toksisitet
11. Alvorlig psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som kan hindre overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen.
12. Symptomatisk ledningskompresjon, eller kliniske eller radiologiske funn som indikerer forestående ledningskompresjon
13. Manglende evne til å ligge flatt under eller tolerere PET/CT eller MR
14. Historie med Torsades de Pointes eller medfødt forlenget QT-syndrom
15. Samtidige alvorlige (som bestemt av etterforskeren) medisinske tilstander

16. Kriterier spesifikke for pasienter med mCRPC:

    1. Pasienten har mottatt noen terapeutiske systemiske radionuklider (f.eks. radium-223, rhenium-186, strontium-89) eller terapeutiske radioligander (f.eks. Lu-177-PSMA) innen 5 halveringstider etter oppstart av studiebehandlingen
    2. Pasienter som for tiden mottar systemisk anti-kreftbehandling, med unntak av ADT med eller uten ARPI. Pasienter kan imidlertid inkluderes i studien hvis de stopper all forbudt anti-kreftbehandling før de får den første dosen med undersøkelsesmedisin
    3. Pasienten har startet behandling med, eller byttet til, en alternativ ARPI siden PSMA-PET-skanning ble brukt for kvalifisering. Pasienter som allerede mottar en ARPI kan fortsette behandlingen med samme ARPI under studien
    4. Pasienter med metastaser i sentralnervesystemet (CNS) i anamnesen må ha mottatt terapi (kirurgi, strålebehandling, gammakniv) og være nevrologisk stabile, og ikke få kortikosteroider for å opprettholde nevrologisk integritet. Pasienter med epidural sykdom, kanalsykdom og tidligere ledningsinvolvering er kvalifisert hvis disse områdene har blitt behandlet og er stabile. For pasienter med parenkymal CNS-metastase (eller en historie med CNS-metastase), må baseline og påfølgende radiologisk avbildning inkludere evaluering av hjernen

17. Kriterier spesifikke for pasienter med BCR:

    1. Eventuell tidligere cytotoksisk kjemoterapi
    2. Tidligere behandling med terapeutiske systemiske radionuklider (f.eks. radium-223, rhenium-186, strontium-89), eller terapeutiske radioligander (f.eks. Lu-177-PSMA)
    3. Tidligere immunterapi eller adoptiv T-celleterapi (f.eks. CAR-T-terapi, TCR-terapi, etc.)
    4. Tidligere poly ADP ribosepolymerase (PARP) hemmer for prostatakreft
    5. Pasienten har mottatt systemisk anti-kreftbehandling for prostatakreft med unntak av begrenset ADT-forløp for behandling av lokalisert sykdom
    6. Tilstedeværelse av levermetastaser
    7. Bruk av opioider mot kreftrelaterte smerter ≤ 30 dager før screening
    8. Kjent tilstedeværelse av metastaser i sentralnervesystemet