[(A)c-225]-PSMA-62 Ensaio clínico de fase I/II para caracterizar eficácia, segurança, tolerabilidade e dosimetria em câncer de próstata bioquimicamente recorrente e metastático resistente à castração (ACCEL)

Critério de inclusão:

1. Adultos com 18 anos ou mais
2. Confirmação histológica, patológica e/ou citológica de adenocarcinoma da próstata
3. Função orgânica adequada (reserva de medula óssea, função hepática, função renal)
4. Pacientes com vírus da imunodeficiência humana que são saudáveis ​​e têm baixo risco de resultados relacionados à síndrome da imunodeficiência adquirida estão incluídos neste estudo.
5. Disposto e capaz de cumprir todos os requisitos e tratamentos do estudo (incluindo [Ac-225]-PSMA-62), bem como o momento e a natureza das avaliações exigidas
6. Status de desempenho ECOG 0 a 2
7. Expectativa de vida de pelo menos 6 meses de acordo com o julgamento do investigador
8. Os pacientes e suas parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar duas formas aceitáveis ​​de contracepção, uma das quais deve ser um método de barreira durante o estudo e por 21 semanas após a última administração do medicamento do estudo.
9. O paciente leu, compreendeu e assinou o(s) termo(s) de consentimento informado por escrito

10. Critérios específicos para pacientes com mCRPC:

    1. Receberam anteriormente tratamento para a doença subjacente e esgotaram todas as opções de tratamento aprovadas satisfatórias ou disponíveis

    2. mCRPC progressivo no momento do consentimento com base em pelo menos 1 dos seguintes critérios:

       • Progressão do PSA sérico/plasmático definida como aumento do PSA superior a 25% e >2 ng/mL acima do nadir, com teste confirmatório de PSA pelo menos 1 semana depois
       • Progressão dos tecidos moles definida como um aumento ≥20% na soma do diâmetro (SOD) (eixo curto para lesões nodais e eixo longo para lesões não nodais) de todas as lesões-alvo com base na menor SOD desde o início do tratamento ou do aparecimento de uma ou mais novas lesões
       • Progressão da doença óssea definida como o aparecimento de uma ou mais novas lesões por cintilografia óssea
    3. PSMA-PET positivo em até 90 dias da inscrição; observe que agentes direcionados ao PSMA [Ga-68] ou [F-18], aprovados para uso comercial, podem ser usados ​​de acordo com o padrão de tratamento diagnóstico
    4. Castrar os níveis circulantes de testosterona (<1,74 nmol/L ou <50 ng/dL)

11. Critérios específicos para pacientes com BCR:

    1. O tumor primário do paciente deve ter sido previamente tratado com cirurgia e/ou radiação definitiva. Tratamentos de resgate prévios (radiação ou cirurgia) no leito da próstata ou na pelve são permitidos

    2. Recorrência bioquímica após terapia primária. Pacientes sem qualquer ADT anterior, ou aqueles com ADT anterior que recuperaram a testosterona dentro da faixa normal - definida como ≥5,2 nmol/L (≥150 ng/dL) - devem atender aos seguintes limites para BCR:

       • Pacientes com prostatectomia radical prévia, com ou sem tratamento de radiação definitivo, devem ter antígeno prostático específico (PSA) ≥ 0,2ng/mL OU,
       • Pacientes que receberam apenas radiação definitiva para tratamento de seu tumor primário devem ter PSA ≥ 2 ng/mL acima do nadir
    3. PSMA-PET positivo dentro de 90 dias após a inscrição. Agentes direcionados ao PSMA [Ga-68] ou [F-18], que são aprovados pela respectiva autoridade de saúde, podem ser usados ​​de acordo com o padrão de atendimento (protocolos de diagnóstico) para cada instituição
    4. Nenhuma indicação para radiação urgente ou emergente
    5. O paciente não recebeu nenhuma forma de terapia direcionada ao câncer de próstata desde que foi submetido à triagem de PSMA

Critério de exclusão:

1. Pacientes com carcinoma neuroendócrino ou de pequenas células da próstata
2. Cirurgia de grande porte ≤30 dias antes do início do tratamento do estudo
3. O paciente recebeu quaisquer outros agentes terapêuticos em investigação dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) após o início do tratamento do estudo
4. Evidência de obstrução contínua e não tratada do trato urinário
5. História de mielossupressão de grau 4 com duração > 7 dias ou mielossupressão de grau 3 que requer mais de 6 semanas de recuperação
6. Pacientes recebendo medicamentos que causam xerostomia ou xeroftalmia (por exemplo, Darafenicina) são excluídos se não estiverem em doses estáveis ​​durante pelo menos 4 semanas antes da triagem
7. Boca seca de Grau 1 existente (xerostomia) ou olho seco de Grau 1 sintomático (xeroftalmia) por qualquer motivo
8. Contra-indicações para o uso da terapia planejada com [Ac-225]-PSMA-62, incluindo, mas não se limitando a, hipersensibilidade aos excipientes [Ac-225]-PSMA-62
9. Tem história conhecida de outras doenças malignas nos últimos 5 anos. Exceto: malignidades que foram tratadas curativamente e não recorreram nos 2 anos anteriores ao tratamento do estudo; cânceres de pele de células basais e escamosas completamente ressecados; qualquer malignidade considerada indolente e que nunca necessitou de terapia; e carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo
10. O paciente tem quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes que possam aumentar o risco de toxicidade do paciente durante o estudo ou que possam confundir a discriminação entre toxicidades relacionadas à doença e ao tratamento do estudo
11. Condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica grave que possa dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento.
12. Compressão medular sintomática ou achados clínicos ou radiológicos indicativos de compressão medular iminente
13. Incapacidade de ficar deitado durante ou tolerar PET/TC ou ressonância magnética
14. História de Torsades de Pointes ou síndrome do QT prolongado congênito
15. Condições médicas graves concomitantes (conforme determinado pelo investigador)

16. Critérios específicos para pacientes com mCRPC:

    1. O paciente recebeu quaisquer radionuclídeos sistêmicos terapêuticos (por exemplo, rádio-223, rênio-186, estrôncio-89) ou radioligantes terapêuticos (por exemplo, Lu-177-PSMA) dentro de 5 meias-vidas após o início do tratamento do estudo
    2. Pacientes atualmente recebendo terapia anticâncer sistêmica, com exceção de ADT com ou sem ARPI. No entanto, os pacientes podem ser incluídos no estudo se interromperem todas as terapias anticâncer proibidas, antes de receberem a primeira dose do medicamento experimental do estudo.
    3. O paciente iniciou a terapia ou mudou para um ARPI alternativo desde que o exame PSMA-PET foi usado para elegibilidade. Os pacientes que já recebem um ARPI podem continuar o tratamento com o mesmo ARPI durante o estudo
    4. Pacientes com histórico de metástases no sistema nervoso central (SNC) devem ter recebido terapia (cirurgia, radioterapia, faca gama) e estar neurologicamente estáveis, e não receber corticosteróides para fins de manutenção da integridade neurológica. Pacientes com doença epidural, doença do canal e envolvimento medular prévio são elegíveis se essas áreas foram tratadas e estão estáveis. Para pacientes com metástase parenquimatosa no SNC (ou história de metástase no SNC), a avaliação inicial e subsequente da imagem radiológica deve incluir a avaliação do cérebro

17. Critérios específicos para pacientes com BCR:

    1. Qualquer quimioterapia citotóxica anterior
    2. Tratamento prévio com radionuclídeos sistêmicos terapêuticos (por exemplo, rádio-223, rênio-186, estrôncio-89) ou radioligantes terapêuticos (por exemplo, Lu-177-PSMA)
    3. Imunoterapia prévia ou terapia adotiva com células T (por ex. terapia CAR-T, terapia TCR, etc.)
    4. Inibidor anterior da poli ADP ribose polimerase (PARP) para câncer de próstata
    5. O paciente recebeu qualquer terapia anticâncer sistêmica para câncer de próstata, com exceção de curso limitado de ADT para tratamento de doença localizada
    6. Presença de quaisquer metástases hepáticas
    7. Uso de opioides para dor relacionada ao câncer ≤ 30 dias antes do rastreamento
    8. Presença conhecida de metástases no sistema nervoso central