[(A)c-225]-PSMA-62 Sperimentazione clinica di fase I/II per caratterizzare l'efficacia, la sicurezza, la tollerabilità e la dosimetria nel cancro alla prostata biochimicamente ricorrente e metastatico resistente alla castrazione (ACCEL)

Criterio di inclusione:

1. Adulti di età pari o superiore a 18 anni
2. Conferma istologica, patologica e/o citologica di adenocarcinoma della prostata
3. Funzione organica adeguata (riserva midollare, funzionalità epatica, funzionalità renale)
4. In questo studio sono inclusi pazienti con virus dell'immunodeficienza umana sani e con un basso rischio di esiti correlati alla sindrome da immunodeficienza acquisita.
5. Disponibilità e capacità di soddisfare tutti i requisiti e i trattamenti dello studio (incluso [Ac-225]-PSMA-62), nonché i tempi e la natura delle valutazioni richieste
6. Stato di prestazione ECOG da 0 a 2
7. Aspettativa di vita di almeno 6 mesi a giudizio dello sperimentatore
8. I pazienti e le loro partner potenzialmente fertili devono accettare di utilizzare due forme accettabili di contraccezione, una delle quali deve essere un metodo di barriera durante lo studio e per 21 settimane dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
9. Il paziente ha letto, compreso e firmato il/i modulo/i di consenso informato scritto

10. Criteri specifici per i pazienti con mCRPC:

    1. Hanno ricevuto in precedenza un trattamento per la malattia di base e hanno esaurito tutte le opzioni terapeutiche approvate soddisfacenti o disponibili

    2. mCRPC progressivo al momento del consenso basato su almeno 1 dei seguenti criteri:

       • Progressione del PSA nel siero/plasma definita come aumento del PSA superiore al 25% e >2 ng/mL sopra il nadir, con un test di conferma del PSA almeno 1 settimana dopo
       • Progressione dei tessuti molli definita come un aumento ≥ 20% della somma del diametro (SOD) (asse corto per lesioni nodali e asse lungo per lesioni non nodali) di tutte le lesioni target in base alla SOD più piccola dall'inizio del trattamento o dalla comparsa di una o più nuove lesioni
       • Progressione della malattia ossea definita come la comparsa di una o più nuove lesioni mediante scintigrafia ossea
    3. PSMA-PET positivo entro 90 giorni dall'arruolamento; si noti che gli agenti mirati al PSMA [Ga-68] o [F-18], approvati per uso commerciale, possono essere utilizzati secondo lo standard di cura diagnostico
    4. Castrare i livelli circolanti di testosterone (<1,74 nmol/L o <50 ng/dL)

11. Criteri specifici per i pazienti con BCR:

    1. Il tumore primario del paziente deve essere stato precedentemente trattato con intervento chirurgico e/o radioterapia definitiva. Sono consentiti trattamenti di salvataggio precedenti (radiazioni o interventi chirurgici) al letto prostatico o alla pelvi

    2. Recidiva biochimica dopo la terapia primaria. I pazienti senza alcuna precedente ADT o quelli con precedente ADT che hanno riportato il testosterone entro l'intervallo normale - definito come ≥ 5,2 nmol/L (≥ 150 ng/dL) - devono soddisfare le seguenti soglie per il BCR:

       • I pazienti sottoposti a precedente prostatectomia radicale, con o senza radioterapia definitiva, devono avere un antigene prostatico specifico (PSA) ≥ 0,2 ng/mL OPPURE,
       • I pazienti che hanno ricevuto solo radiazioni definitive per il trattamento del tumore primario devono avere un PSA ≥ 2 ng/mL sopra il nadir
    3. PSMA-PET positivo entro 90 giorni dall'arruolamento. Gli agenti mirati al PSMA [Ga-68] o [F-18], approvati dalla rispettiva autorità sanitaria, possono essere utilizzati secondo lo standard di cura (protocolli diagnostici) per ciascuna istituzione
    4. Nessuna indicazione per radiazioni urgenti o emergenti
    5. Il paziente non ha ricevuto alcuna forma di terapia mirata al cancro alla prostata da quando è stato sottoposto a scansione PSMA di screening

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con carcinoma neuroendocrino o a piccole cellule della prostata
2. Intervento chirurgico maggiore ≤30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
3. Il paziente ha ricevuto qualsiasi altro agente terapeutico sperimentale entro 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia il più breve) dall'inizio del trattamento in studio
4. Evidenza di ostruzione del tratto urinario in corso e non trattata
5. Anamnesi di mielosoppressione di grado 4 della durata > 7 giorni o mielosoppressione di grado 3 che richiede più di 6 settimane di recupero
6. I pazienti che assumono farmaci noti per causare xerostomia o xeroftalmia (ad es. Darafenicina) sono esclusi se non assumono dosi stabili per almeno 4 settimane prima dello screening
7. Preesistente secchezza delle fauci di Grado 1 (xerostomia) o secchezza oculare sintomatica di Grado 1 (xeroftalmia) per qualsiasi motivo
8. Controindicazioni all'uso della terapia pianificata con [Ac-225]-PSMA-62, inclusa ma non limitata all'ipersensibilità agli eccipienti [Ac-225]-PSMA-62
9. Ha una storia nota di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni. Ad eccezione di: tumori maligni trattati in modo curativo e che non si sono ripresentati nei 2 anni precedenti il ​​trattamento in studio; tumori cutanei a cellule basali e squamose completamente resecati; qualsiasi tumore maligno considerato indolente e che non ha mai richiesto terapia; e carcinoma in situ completamente resecato di qualsiasi tipo
10. Il paziente presenta condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate che potrebbero aumentare il rischio di tossicità per il paziente durante lo studio o che potrebbero confondere la discriminazione tra tossicità correlata alla malattia e al trattamento in studio
11. Gravi condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che potrebbero ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up.
12. Compressione sintomatica del midollo o risultati clinici o radiologici indicativi di una compressione imminente
13. Incapacità di sdraiarsi durante o tollerare la PET/TC o la RM
14. Storia di torsioni di punta o sindrome congenita del QT prolungato
15. Condizioni mediche gravi concomitanti (come determinato dallo sperimentatore).

16. Criteri specifici per i pazienti con mCRPC:

    1. Il paziente ha ricevuto radionuclidi sistemici terapeutici (ad esempio radio-223, renio-186, stronzio-89) o radioligandi terapeutici (ad esempio Lu-177-PSMA) entro 5 emivite dall'inizio del trattamento in studio
    2. Pazienti attualmente in terapia antitumorale sistemica, ad eccezione dell'ADT con o senza ARPI. Tuttavia, i pazienti possono essere inclusi nello studio se interrompono tutte le terapie antitumorali proibite, prima di ricevere la prima dose del farmaco sperimentale in studio
    3. Il paziente ha iniziato la terapia o è passato a un ARPI alternativo poiché la scansione PSMA-PET è stata utilizzata per l'idoneità. I pazienti che già ricevono un ARPI possono continuare il trattamento con lo stesso ARPI durante lo studio
    4. I pazienti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) devono aver ricevuto terapia (chirurgia, radioterapia, gamma knife) ed essere neurologicamente stabili e non ricevere corticosteroidi allo scopo di mantenere l'integrità neurologica. I pazienti con malattia epidurale, malattia del canale e precedente coinvolgimento del midollo sono idonei se tali aree sono state trattate e sono stabili. Per i pazienti con metastasi parenchimali del sistema nervoso centrale (o con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale), il basale e il successivo imaging radiologico devono includere la valutazione del cervello

17. Criteri specifici per i pazienti con BCR:

    1. Qualsiasi precedente chemioterapia citotossica
    2. Precedente trattamento con radionuclidi sistemici terapeutici (ad es. radio-223, renio-186, stronzio-89) o radioligandi terapeutici (ad es. Lu-177-PSMA)
    3. Precedente immunoterapia o terapia adottiva con cellule T (ad es. terapia CAR-T, terapia TCR, ecc.)
    4. Precedente inibitore della poli ADP ribosio polimerasi (PARP) per il cancro alla prostata
    5. Il paziente ha ricevuto qualsiasi terapia antitumorale sistemica per il cancro alla prostata ad eccezione di un ciclo limitato di ADT per la gestione della malattia localizzata
    6. Presenza di eventuali metastasi epatiche
    7. Uso di oppioidi per il dolore correlato al cancro ≤ 30 giorni prima dello screening
    8. Presenza nota di metastasi al sistema nervoso centrale