[(A)c-225]-PSMA-62 Klinische Phase-I/II-Studie zur Charakterisierung der Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit und Dosimetrie bei biochemisch rezidivierendem und metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (ACCEL)

Einschlusskriterien:

1. Erwachsene ab 18 Jahren
2. Histologische, pathologische und/oder zytologische Bestätigung eines Adenokarzinoms der Prostata
3. Ausreichende Organfunktion (Knochenmarkreserve, Leberfunktion, Nierenfunktion)
4. In diese Studie werden Patienten mit dem humanen Immundefizienzvirus einbezogen, die gesund sind und ein geringes Risiko für Folgen im Zusammenhang mit dem erworbenen Immundefizienzsyndrom haben.
5. Bereit und in der Lage, alle Studienanforderungen und Behandlungen (einschließlich [Ac-225]-PSMA-62) sowie den Zeitpunkt und die Art der erforderlichen Beurteilungen einzuhalten
6. ECOG-Leistungsstatus 0 bis 2
7. Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten pro Ermittlerurteil
8. Patienten und ihre gebärfähigen Partnerinnen müssen der Anwendung von zwei akzeptablen Formen der Empfängnisverhütung zustimmen, von denen eine während der Studie und für 21 Wochen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine Barrieremethode sein muss.
9. Der Patient hat die schriftliche(n) Einverständniserklärung(en) gelesen, verstanden und unterschrieben.

10. Spezifische Kriterien für Patienten mit mCRPC:

    1. Sie haben zuvor eine Behandlung für ihre Grunderkrankung erhalten und alle zufriedenstellenden oder verfügbaren zugelassenen Behandlungsmöglichkeiten ausgeschöpft

    2. Progressiver mCRPC zum Zeitpunkt der Einwilligung basierend auf mindestens einem der folgenden Kriterien:

       • Serum-/Plasma-PSA-Progression definiert als Anstieg des PSA um mehr als 25 % und > 2 ng/ml über dem Nadir, mit einem bestätigenden PSA-Test mindestens 1 Woche später
       • Weichteilprogression definiert als eine Zunahme von ≥20 % in der Summe des Durchmessers (SOD) (kurze Achse für Knotenläsionen und lange Achse für nicht-knotige Läsionen) aller Zielläsionen, basierend auf dem kleinsten SOD seit Beginn der Behandlung oder dem Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen
       • Das Fortschreiten einer Knochenerkrankung ist definiert als das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen im Knochenscan
    3. Positiver PSMA-PET innerhalb von 90 Tagen nach der Einschreibung; Beachten Sie, dass entweder [Ga-68]- oder [F-18]-PSMA-spezifische Wirkstoffe, die für die kommerzielle Verwendung zugelassen sind, gemäß dem diagnostischen Pflegestandard verwendet werden können
    4. Testosteronspiegel im Blutkreislauf kastrieren (<1,74 nmol/L oder <50 ng/dl)

11. Spezifische Kriterien für Patienten mit BCR:

    1. Der Primärtumor des Patienten muss zuvor operativ und/oder definitiv bestrahlt worden sein. Vorherige rettende Behandlungen (Bestrahlung oder Operation) am Prostatabett oder Becken sind zulässig

    2. Biochemisches Rezidiv nach Primärtherapie. Patienten ohne vorherige ADT oder solche mit vorheriger ADT, deren Testosteron wieder in den normalen Bereich – definiert als ≥ 5,2 nmol/L (≥ 150 ng/dl) – zurückgekehrt ist, müssen die folgenden Schwellenwerte für den BCR erfüllen:

       • Patienten mit vorheriger radikaler Prostatektomie, mit oder ohne definitive Strahlenbehandlung, müssen einen Prostata-spezifischen Antigen (PSA) ≥ 0,2 ng/ml aufweisen ODER,
       • Patienten, die zur Behandlung ihres Primärtumors nur eine definitive Bestrahlung erhalten haben, müssen einen PSA-Wert von ≥ 2 ng/ml über dem Nadir haben
    3. Positives PSMA-PET innerhalb von 90 Tagen nach der Einschreibung. Entweder [Ga-68]- oder [F-18]-PSMA-gerichtete Wirkstoffe, die von der jeweiligen Gesundheitsbehörde zugelassen sind, können gemäß dem Pflegestandard (Diagnoseprotokolle) für jede Einrichtung verwendet werden
    4. Kein Hinweis auf dringende oder unvorhergesehene Strahlung
    5. Der Patient hat seit der Screening-PSMA-Untersuchung keinerlei Therapie gegen Prostatakrebs erhalten

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit neuroendokrinem oder kleinzelligem Prostatakarzinom
2. Größere Operation ≤30 Tage vor Beginn der Studienbehandlung
3. Der Patient hat innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) nach Beginn der Studienbehandlung andere therapeutische Prüfpräparate erhalten
4. Hinweise auf eine anhaltende und unbehandelte Harnwegsobstruktion
5. Vorgeschichte einer Myelosuppression Grad 4, die > 7 Tage anhält, oder Myelosuppression Grad 3, die eine Erholung von mehr als 6 Wochen erfordert
6. Patienten, die Medikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie Xerostomie oder Xerophthalmie verursachen (z. B. Darafenicin) sind ausgeschlossen, wenn sie mindestens 4 Wochen vor dem Screening keine stabile Dosierung erhalten
7. Bestehende Mundtrockenheit 1. Grades (Xerostomie) oder symptomatisches trockenes Auge 1. Grades (Xerophthalmie) aus irgendeinem Grund
8. Kontraindikationen für die Anwendung einer geplanten [Ac-225]-PSMA-62-Therapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Überempfindlichkeit gegen [Ac-225]-PSMA-62-Hilfsstoffe
9. Hat in den letzten 5 Jahren eine bekannte Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen. Ausgenommen: maligne Erkrankungen, die kurativ behandelt wurden und innerhalb von 2 Jahren vor der Studienbehandlung nicht erneut aufgetreten sind; vollständig resezierter Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut; jede bösartige Erkrankung, die als träge gilt und nie einer Therapie bedurfte; und vollständig reseziertes Carcinoma in situ jeglicher Art
10. Der Patient leidet gleichzeitig an schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen, die das Toxizitätsrisiko des Patienten während der Studie erhöhen oder die Unterscheidung zwischen krankheits- und studienbehandlungsbedingten Toxizitäten beeinträchtigen könnten
11. Schwerwiegender psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Zustand, der die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans beeinträchtigen könnte.
12. Symptomatische Nabelschnurkompression oder klinische oder radiologische Befunde, die auf eine drohende Nabelschnurkompression hinweisen
13. Unfähigkeit, während der PET/CT oder MRT flach zu liegen oder diese zu tolerieren
14. Vorgeschichte von Torsades de Pointes oder angeborenem verlängertem QT-Syndrom
15. Gleichzeitige schwerwiegende (vom Prüfarzt festgestellte) Erkrankungen

16. Spezifische Kriterien für Patienten mit mCRPC:

    1. Der Patient hat innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach Beginn der Studienbehandlung therapeutische systemische Radionuklide (z. B. Radium-223, Rhenium-186, Strontium-89) oder therapeutische Radioliganden (z. B. Lu-177-PSMA) erhalten
    2. Patienten, die derzeit eine systemische Krebstherapie erhalten, mit Ausnahme einer ADT mit oder ohne ARPI. Allerdings können Patienten in die Studie aufgenommen werden, wenn sie alle verbotenen Krebstherapien abbrechen, bevor sie die erste Dosis des Prüfpräparats erhalten
    3. Der Patient hat eine Therapie mit einem alternativen ARPI begonnen oder wechselt zu einem alternativen ARPI, seit der PSMA-PET-Scan für die Eignung verwendet wurde. Patienten, die bereits einen ARPI erhalten, können die Behandlung mit demselben ARPI während der Studie fortsetzen
    4. Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) in der Vorgeschichte müssen eine Therapie (Operation, Strahlentherapie, Gammamesser) erhalten haben und neurologisch stabil sein und dürfen zur Aufrechterhaltung der neurologischen Integrität keine Kortikosteroide erhalten. Patienten mit Epiduralerkrankung, Kanalerkrankung und früherer Nabelschnurbeteiligung sind förderfähig, wenn diese Bereiche behandelt wurden und stabil sind. Bei Patienten mit parenchymalen ZNS-Metastasen (oder ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte) müssen die Ausgangsuntersuchung und die anschließende radiologische Bildgebung eine Untersuchung des Gehirns umfassen

17. Spezifische Kriterien für Patienten mit BCR:

    1. Jede vorherige zytotoxische Chemotherapie
    2. Vorherige Behandlung mit therapeutischen systemischen Radionukliden (z. B. Radium-223, Rhenium-186, Strontium-89) oder therapeutischen Radioliganden (z. B. Lu-177-PSMA)
    3. Vorherige Immuntherapie oder adoptive T-Zelltherapie (z. B. CAR-T-Therapie, TCR-Therapie usw.)
    4. Früherer Inhibitor der Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP) bei Prostatakrebs
    5. Der Patient hat eine systemische Krebstherapie gegen Prostatakrebs erhalten, mit Ausnahme einer begrenzten ADT zur Behandlung lokalisierter Erkrankungen
    6. Vorhandensein von Lebermetastasen
    7. Verwendung von Opioiden bei krebsbedingten Schmerzen ≤ 30 Tage vor dem Screening
    8. Bekanntes Vorhandensein von Metastasen im Zentralnervensystem