[(A)c-225]-PSMA-62 Ensayo clínico de fase I/II para caracterizar la eficacia, seguridad, tolerabilidad y dosimetría en el cáncer de próstata bioquímicamente recurrente y metastásico resistente a la castración (ACCEL)

Criterios de inclusión:

1. Adultos mayores de 18 años
2. Confirmación histológica, patológica y/o citológica de adenocarcinoma de próstata
3. Función adecuada de los órganos (reserva de médula ósea, función hepática, función renal)
4. En este ensayo se incluyen pacientes con virus de inmunodeficiencia humana que están sanos y tienen un riesgo bajo de sufrir resultados relacionados con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
5. Dispuesto y capaz de cumplir con todos los requisitos y tratamientos del estudio (incluido el [Ac-225]-PSMA-62), así como el momento y la naturaleza de las evaluaciones requeridas.
6. Estado funcional ECOG 0 a 2
7. Esperanza de vida de al menos 6 meses según criterio del investigador.
8. Los pacientes y sus parejas femeninas en edad fértil deben aceptar utilizar dos métodos anticonceptivos aceptables, uno de los cuales debe ser un método de barrera durante el estudio y durante 21 semanas después de la última administración del fármaco del estudio.
9. El paciente ha leído, comprendido y firmado el formulario de consentimiento informado por escrito.

10. Criterios específicos para pacientes con mCRPC:

    1. Ha recibido tratamiento previamente para su enfermedad subyacente y ha agotado todas las opciones de tratamiento aprobadas satisfactorias o disponibles.

    2. mCRPC progresivo en el momento del consentimiento basado en al menos 1 de los siguientes criterios:

       • Progresión del PSA sérico/plasma definida como un aumento del PSA superior al 25 % y >2 ng/ml por encima del nadir, con una prueba de PSA confirmatoria al menos 1 semana después
       • Progresión de los tejidos blandos definida como un aumento ≥20% en la suma del diámetro (SOD) (eje corto para lesiones ganglionares y eje largo para lesiones no ganglionares) de todas las lesiones diana según la SOD más pequeña desde que comenzó el tratamiento o la apariencia de una o más lesiones nuevas
       • Progresión de la enfermedad ósea definida como la aparición de una o más lesiones nuevas mediante gammagrafía ósea
    3. PSMA-PET positivo dentro de los 90 días posteriores a la inscripción; Tenga en cuenta que se pueden utilizar agentes dirigidos a PSMA [Ga-68] o [F-18], aprobados para uso comercial, según el estándar de atención de diagnóstico.
    4. Castrar los niveles de testosterona circulante (<1,74 nmol/L o <50 ng/dL)

11. Criterios específicos para pacientes con BCR:

    1. El tumor primario del paciente debe haber sido tratado previamente con cirugía y/o radiación definitiva. Se permiten tratamientos previos de rescate (radiación o cirugía) al lecho prostático o pelvis.

    2. Recurrencia bioquímica después de la terapia primaria. Los pacientes sin ningún ADT previo, o aquellos con ADT previo que hayan recuperado la testosterona dentro del rango normal, definido como ≥5,2 nmol/L (≥150 ng/dL), deben cumplir los siguientes umbrales de BCR:

       • Los pacientes con prostatectomía radical previa, con o sin radioterapia definitiva, deben tener un antígeno prostático específico (PSA) ≥ 0,2 ng/mL O,
       • Los pacientes que recibieron solo radiación definitiva para el tratamiento de su tumor primario deben tener un PSA ≥ 2 ng/ml por encima del nadir.
    3. PSMA-PET positivo dentro de los 90 días posteriores a la inscripción. Se pueden utilizar agentes dirigidos a PSMA [Ga-68] o [F-18], que estén aprobados por la autoridad sanitaria respectiva, según el estándar de atención (protocolos de diagnóstico) de cada institución.
    4. No hay indicación de radiación urgente o emergente.
    5. El paciente no ha recibido ningún tipo de terapia dirigida contra el cáncer de próstata desde que se sometió a una exploración de detección con PSMA.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con carcinoma neuroendocrino o de células pequeñas de próstata.
2. Cirugía mayor ≤30 días antes del inicio del tratamiento del estudio
3. El paciente ha recibido cualquier otro agente terapéutico en investigación dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) desde el inicio del tratamiento del estudio.
4. Evidencia de obstrucción del tracto urinario en curso y no tratada
5. Antecedentes de mielosupresión de grado 4 que dure > 7 días, o mielosupresión de grado 3 que requiera más de 6 semanas de recuperación
6. Los pacientes que reciben medicamentos que se sabe que causan xerostomía o xeroftalmía (p. ej. Darafenicina) están excluidos si no reciben dosis estables durante al menos 4 semanas antes de la selección.
7. Boca seca de grado 1 existente (xerostomía) u ojo seco de grado 1 sintomático (xeroftalmia) por cualquier motivo
8. Contraindicaciones para el uso de la terapia planificada con [Ac-225]-PSMA-62, que incluye, entre otras, hipersensibilidad a los excipientes de [Ac-225]-PSMA-62
9. Tiene antecedentes conocidos de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años. Excepto: neoplasias malignas que fueron tratadas de forma curativa y que no han recurrido dentro de los 2 años anteriores al tratamiento del estudio; cánceres de piel de células basales y de células escamosas completamente resecados; cualquier malignidad considerada indolente y que nunca haya requerido tratamiento; y carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo
10. El paciente tiene cualquier condición médica concurrente grave y/o no controlada que podría aumentar el riesgo de toxicidad del paciente durante el estudio o que podría confundir la discriminación entre la enfermedad y las toxicidades relacionadas con el tratamiento del estudio.
11. Condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica grave que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y del calendario de seguimiento.
12. Compresión sintomática del cordón umbilical o hallazgos clínicos o radiológicos que indiquen una compresión inminente del cordón umbilical.
13. Incapacidad para permanecer acostado durante o tolerar PET/CT o MRI
14. Historia de Torsades de Pointes o síndrome de QT prolongado congénito
15. Condiciones médicas graves concurrentes (según lo determine el investigador)

16. Criterios específicos para pacientes con mCRPC:

    1. El paciente ha recibido radionucleidos sistémicos terapéuticos (p. ej., radio-223, renio-186, estroncio-89) o radioligandos terapéuticos (p. ej., Lu-177-PSMA) dentro de las 5 vidas medias posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
    2. Pacientes que actualmente reciben terapia anticancerígena sistémica, con excepción de ADT con o sin ARPI. Sin embargo, los pacientes pueden ser incluidos en el estudio si suspenden toda terapia contra el cáncer prohibida, antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio en investigación.
    3. El paciente ha iniciado la terapia con un ARPI alternativo o ha cambiado a él desde que se utilizó la exploración PSMA-PET para determinar la elegibilidad. Los pacientes que ya reciben un ARPI pueden continuar el tratamiento con el mismo ARPI durante el estudio.
    4. Los pacientes con antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) deben haber recibido terapia (cirugía, radioterapia, bisturí gamma) y estar neurológicamente estables, y no recibir corticosteroides con el fin de mantener la integridad neurológica. Los pacientes con enfermedad epidural, enfermedad del canal y afectación previa del cordón son elegibles si esas áreas han sido tratadas y están estables. Para pacientes con metástasis parenquimatosa en el SNC (o antecedentes de metástasis en el SNC), las imágenes radiológicas iniciales y posteriores deben incluir una evaluación del cerebro.

17. Criterios específicos para pacientes con BCR:

    1. Cualquier quimioterapia citotóxica previa.
    2. Tratamiento previo con radionucleidos sistémicos terapéuticos (p. ej., radio-223, renio-186, estroncio-89) o radioligandos terapéuticos (p. ej. Lu-177-PSMA)
    3. Inmunoterapia previa o terapia adoptiva de células T (p. ej. Terapia CAR-T, terapia TCR, etc.)
    4. Inhibidor previo de poli ADP ribosa polimerasa (PARP) para el cáncer de próstata
    5. El paciente ha recibido alguna terapia anticancerígena sistémica para el cáncer de próstata, con excepción de un ciclo limitado de ADT para el tratamiento de la enfermedad localizada.
    6. Presencia de metástasis hepáticas.
    7. Uso de opioides para el dolor relacionado con el cáncer ≤ 30 días antes de la prueba de detección
    8. Presencia conocida de metástasis en el sistema nervioso central.