[(A)c-225]-PSMA-62 Fas I/II klinisk prövning för att karakterisera effektivitet, säkerhet, tolerabilitet och dosimetri vid biokemiskt återkommande och metastaserande kastrationsresistent prostatacancer (ACCEL)

Inklusionskriterier:

1. Vuxna som är 18 år eller äldre
2. Histologisk, patologisk och/eller cytologisk bekräftelse av adenokarcinom i prostata
3. Tillräcklig organfunktion (benmärgsreserv, leverfunktion, njurfunktion)
4. Patienter med humant immunbristvirus som är friska och har låg risk för förvärvat immunbristsyndrom-relaterade utfall ingår i denna studie.
5. Villig och kapabel att följa alla studiekrav och behandlingar (inklusive [Ac-225]-PSMA-62) samt tidpunkten och arten av de obligatoriska bedömningarna
6. ECOG-prestandastatus 0 till 2
7. Förväntad livslängd på minst 6 månader per utredares dom
8. Patienter och deras kvinnliga partner i fertil ålder måste gå med på att använda två acceptabla former av preventivmedel, varav den ena måste vara en barriärmetod under studien och under 21 veckor efter den senaste studieläkemedlets administrering.
9. Patienten har läst, förstått och undertecknat de skriftliga formulären för informerat samtycke.

10. Kriterier specifika för patienter med mCRPC:

    1. Tidigare fått behandling för sin underliggande sjukdom och har uttömt alla tillfredsställande eller tillgängliga godkända behandlingsalternativ

    2. Progressiv mCRPC vid tidpunkten för samtycke baserat på minst ett av följande kriterier:

       • Serum/plasma PSA-progression definieras som ökning av PSA mer än 25 % och >2 ng/ml över nadir, med ett bekräftande PSA-test minst 1 vecka senare
       • Mjukvävnadsprogression definierad som en ökning ≥20 % av summan av diametern (SOD) (kort axel för nodala lesioner och lång axel för icke-nodal lesioner) av alla målskador baserat på den minsta SOD sedan behandlingen startade eller utseendet av en eller flera nya lesioner
       • Progression av bensjukdom definieras som uppkomsten av en eller flera nya lesioner genom benskanning
    3. Positiv PSMA-PET inom 90 dagar efter registreringen; notera att antingen [Ga-68] eller [F-18] PSMA-inriktade medel, godkända för kommersiellt bruk, kan användas enligt diagnostisk standard för vård
    4. Kastrera cirkulerande testosteronnivåer (<1,74 nmol/L eller <50 ng/dL)

11. Kriterier specifika för patienter med BCR:

    1. Patientens primärtumör måste tidigare ha behandlats med operation och/eller definitiv strålning. Tidigare räddningsbehandlingar (strålning eller kirurgi) till prostatabädden eller bäckenet är tillåtna

    2. Biokemiskt återfall efter primärbehandling. Patienter utan tidigare ADT, eller de med tidigare ADT som har återvunnit testosteron inom normalområdet - definierat som ≥5,2 nmol/L (≥150 ng/dL) - måste uppfylla följande tröskelvärden för BCR:

       • Patienter med tidigare radikal prostatektomi, med eller utan definitiv strålbehandling måste ha ett prostataspecifikt antigen (PSA) ≥ 0,2 ng/ml ELLER,
       • Patienter som endast fått definitiv strålning för behandling av sin primärtumör måste ha en PSA på ≥ 2 ng/ml över nadir
    3. Positiv PSMA-PET inom 90 dagar efter registreringen. Antingen [Ga-68] eller [F-18] PSMA riktade medel, som är godkända av respektive hälsomyndighet, kan användas enligt standarden för vård (diagnostiska protokoll) för varje institution
    4. Ingen indikation på akut eller akut strålning
    5. Patienten har inte fått någon form av prostatacancerriktad terapi sedan han genomgick screening PSMA-skanning

Exklusions kriterier:

1. Patienter med neuroendokrina eller småcelliga cancer i prostata
2. Större operation ≤30 dagar före start av studiebehandling
3. Patienten har fått andra terapeutiska läkemedel inom 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) efter att studiebehandlingen påbörjats
4. Bevis på pågående och obehandlad urinvägsobstruktion
5. Historik av myelosuppression grad 4 som varat i > 7 dagar, eller grad 3 myelosuppression som kräver mer än 6 veckors återhämtning
6. Patienter som får mediciner som är kända för att orsaka xerostomi eller xeroftalmi (t. Darafenicin) utesluts om de inte har stabila doser under minst 4 veckor före screening
7. Befintlig torr mun av grad 1 (xerostomi) eller symtomatisk grad 1 torra ögon (xeroftalmi) av någon anledning
8. Kontraindikationer för användning av planerad [Ac-225]-PSMA-62-terapi, inklusive men inte begränsat till överkänslighet mot [Ac-225]-PSMA-62 hjälpämnen
9. Har en känd historia av annan malignitet under de senaste 5 åren. Förutom: maligniteter som behandlades kurativt och inte har återkommit inom 2 år före studiebehandlingen; fullständigt resekerade hudcancer i basalceller och skivepitelceller; varje malignitet som anses vara indolent och som aldrig har krävt terapi; och fullständigt resekerat karcinom in situ av vilken typ som helst
10. Patienten har några samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som kan öka patientens risk för toxicitet under studien eller som kan förväxla diskriminering mellan sjukdoms- och studiebehandlingsrelaterade toxiciteter
11. Allvarligt psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som kan hindra efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat.
12. Symtomatisk sladdkompression, eller kliniska eller röntgenologiska fynd som tyder på förestående sladdkompression
13. Oförmåga att ligga platt under eller tolerera PET/CT eller MRT
14. Historik av Torsades de Pointes eller medfödd förlängt QT-syndrom
15. Samtidiga allvarliga (som bestämts av utredaren) medicinska tillstånd

16. Kriterier specifika för patienter med mCRPC:

    1. Patienten har fått några terapeutiska systemiska radionuklider (t.ex. radium-223, rhenium-186, strontium-89) eller terapeutiska radioligander (t.ex. Lu-177-PSMA) inom 5 halveringstider efter att studiebehandlingen påbörjats
    2. Patienter som för närvarande får systemisk anti-cancerterapi, med undantag för ADT med eller utan ARPI. Patienter kan dock inkluderas i studien om de avbryter all förbjuden anticancerbehandling innan de får den första dosen av prövningsläkemedlet
    3. Patienten har påbörjat behandling med, eller bytt till, en alternativ ARPI sedan PSMA-PET-skanning använts för kvalificering. Patienter som redan får en ARPI kan fortsätta behandlingen med samma ARPI under studien
    4. Patienter med metastaser i centrala nervsystemet (CNS) måste ha fått terapi (kirurgi, strålbehandling, gammakniv) och vara neurologiskt stabila och inte få kortikosteroider i syfte att upprätthålla neurologisk integritet. Patienter med epidural sjukdom, kanalsjukdom och tidigare inblandning i sladden är berättigade om dessa områden har behandlats och är stabila. För patienter med parenkymal CNS-metastasering (eller en historia av CNS-metastaser) måste baslinjen och efterföljande radiologisk avbildning innefatta utvärdering av hjärnan

17. Kriterier specifika för patienter med BCR:

    1. Eventuell tidigare cytotoxisk kemoterapi
    2. Tidigare behandling med terapeutiska systemiska radionuklider (t.ex. radium-223, rhenium-186, strontium-89) eller terapeutiska radioligander (t.ex. Lu-177-PSMA)
    3. Tidigare immunterapi eller adoptiv T-cellsterapi (t.ex. CAR-T-terapi, TCR-terapi, etc.)
    4. Tidigare poly ADP-ribospolymeras (PARP)-hämmare för prostatacancer
    5. Patienten har fått någon systemisk anti-cancerterapi för prostatacancer med undantag för begränsad behandling av ADT för hantering av lokaliserad sjukdom
    6. Förekomst av levermetastaser
    7. Användning av opioider för cancerrelaterad smärta ≤ 30 dagar före screening
    8. Känd förekomst av metastaser i centrala nervsystemet