[(A)c-225]-PSMA-62 Клиническое исследование фазы I/II для характеристики эффективности, безопасности, переносимости и дозиметрии при биохимически рецидивирующем и метастатическом раке простаты, резистентном к кастрации (ACCEL)

Критерии включения:

1. Взрослые в возрасте 18 лет и старше
2. Гистологическое, патологическое и/или цитологическое подтверждение аденокарциномы простаты.
3. Адекватная функция органов (резерв костного мозга, функция печени, функция почек)
4. В это исследование включены пациенты с вирусом иммунодефицита человека, которые здоровы и имеют низкий риск развития синдрома приобретенного иммунодефицита.
5. Желание и возможность соблюдать все требования исследования и методы лечения (включая [Ac-225]-PSMA-62), а также сроки и характер необходимых обследований.
6. Состояние производительности ECOG от 0 до 2
7. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 6 месяцев по решению следователя
8. Пациенты и их партнеры-женщины детородного возраста должны согласиться использовать две приемлемые формы контрацепции, одна из которых должна быть барьерным методом во время исследования и в течение 21 недели после последнего приема исследуемого препарата.
9. Пациент прочитал, понял и подписал форму(ы) письменного информированного согласия.

10. Критерии, специфичные для пациентов с мКРРПЖ:

    1. Ранее получали лечение от основного заболевания и исчерпали все удовлетворительные или доступные одобренные варианты лечения.

    2. Прогрессирующий мКРРПЖ на момент согласия на основании как минимум 1 из следующих критериев:

       • Прогрессирование уровня ПСА в сыворотке/плазме определяется как повышение уровня ПСА более чем на 25% и >2 нг/мл выше минимального значения, с подтверждающим тестом на ПСА не менее чем через 1 неделю.
       • Прогрессирование мягких тканей определяется как увеличение на ≥20% суммы диаметров (SOD) (короткая ось для узловых поражений и длинная ось для неузловых поражений) всех целевых поражений на основе наименьшего SOD с момента начала лечения или внешнего вида. одного или нескольких новых поражений
       • Прогрессирование заболевания костей, определяемое как появление одного или нескольких новых поражений при сканировании костей.
    3. Положительный результат ПСМА-ПЭТ в течение 90 дней с момента регистрации; Обратите внимание, что агенты, нацеленные на [Ga-68] или [F-18] PSMA, одобренные для коммерческого использования, могут использоваться в соответствии с диагностическими стандартами лечения.
    4. Уровни циркулирующего тестостерона у кастратов (<1,74 нмоль/л или <50 нг/дл)

11. Критерии, специфичные для пациентов с BCR:

    1. Первичная опухоль пациента должна была ранее лечиться хирургическим путем и/или радикальной лучевой терапией. Разрешены предшествующие спасательные методы лечения (лучевая терапия или хирургическое вмешательство) на ложе предстательной железы или тазу.

    2. Биохимический рецидив после первичной терапии. Пациенты без какой-либо предшествующей АДТ или пациенты с предшествующей АДТ, у которых уровень тестостерона восстановился до нормального диапазона, определяемого как ≥5,2 нмоль/л (≥150 нг/дл), должны соответствовать следующим пороговым значениям BCR:

       • Пациенты, перенесшие ранее радикальную простатэктомию, с проведением радикального лучевого лечения или без него, должны иметь уровень простатического специфического антигена (ПСА) ≥ 0,2 нг/мл ИЛИ,
       • Пациенты, получившие только радикальное облучение для лечения первичной опухоли, должны иметь уровень ПСА ≥ 2 нг/мл выше надира.
    3. Положительный результат ПСМА-ПЭТ в течение 90 дней с момента регистрации. Агенты, нацеленные на [Ga-68] или [F-18] PSMA, одобренные соответствующим органом здравоохранения, могут использоваться в соответствии со стандартами лечения (диагностическими протоколами) для каждого учреждения.
    4. Нет показаний к срочному или экстренному облучению.
    5. Пациент не получал никакой терапии, направленной на рак простаты, с момента прохождения скринингового сканирования PSMA.

Критерий исключения:

1. Пациенты с нейроэндокринной или мелкоклеточной карциномой простаты.
2. Масштабное хирургическое вмешательство менее чем за 30 дней до начала исследуемого лечения.
3. Пациент получал любые другие исследуемые терапевтические агенты в течение 4 недель или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче) после начала исследуемого лечения.
4. Свидетельства продолжающейся и нелеченной обструкции мочевыводящих путей.
5. Миелосупрессия 4-й степени в анамнезе длительностью > 7 дней или миелосупрессия 3-й степени, требующая восстановления более 6 недель.
6. Пациенты, получающие лекарства, которые, как известно, вызывают ксеростомию или ксерофтальмию (например, дарафеницин) исключаются, если они не принимали стабильные дозы в течение как минимум 4 недель до скрининга.
7. Сухость во рту 1 степени (ксеростомия) или симптоматическая сухость глаз 1 степени (ксерофтальмия) по любой причине.
8. Противопоказания к использованию плановой терапии [Ac-225]-PSMA-62, включая, помимо прочего, гиперчувствительность к вспомогательным веществам [Ac-225]-PSMA-62.
9. Имеет известную историю других злокачественных новообразований в течение последних 5 лет. За исключением: злокачественных новообразований, которые лечились консервативно и не рецидивировали в течение 2 лет до начала исследуемого лечения; полностью удаленный базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи; любое злокачественное новообразование, которое считается вялотекущим и никогда не требовало лечения; и полностью резецированная карцинома in situ любого типа
10. У пациента имеются какие-либо сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые заболевания, которые могут увеличить риск токсичности для пациента во время участия в исследовании или которые могут затруднить различие между токсичностью, связанной с заболеванием и исследуемым лечением.
11. Серьезные психологические, семейные, социологические или географические условия, которые могут препятствовать соблюдению протокола исследования и графика наблюдения.
12. Симптоматическая компрессия пуповины или клинические или рентгенологические данные, указывающие на предстоящую компрессию пуповины.
13. Неспособность лежать ровно во время или переносить ПЭТ/КТ или МРТ.
14. История Torsades de Pointes или врожденного синдрома удлиненного интервала QT.
15. Сопутствующие серьезные (по определению исследователя) заболевания

16. Критерии, специфичные для пациентов с мКРРПЖ:

    1. Пациент получал любые терапевтические системные радионуклиды (например, радий-223, рений-186, стронций-89) или терапевтические радиолиганды (например, Lu-177-ПСМА) в течение 5 периодов полураспада после начала исследуемого лечения.
    2. Пациенты, в настоящее время получающие системную противораковую терапию, за исключением АДТ с ARPI или без него. Тем не менее, пациенты могут быть включены в исследование, если они прекратят все запрещенные противораковые терапии до получения первой дозы исследуемого исследуемого препарата.
    3. Пациент начал терапию или перешел на альтернативный АРПИ после того, как для подтверждения соответствия критериям было использовано сканирование PSMA-PET. Пациенты, уже получающие ARPI, могут продолжать лечение тем же ARPI во время исследования.
    4. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) в анамнезе должны получать терапию (хирургическое вмешательство, лучевую терапию, гамма-нож), быть неврологически стабильными и не получать кортикостероиды в целях поддержания неврологической целостности. Пациенты с эпидуральным заболеванием, заболеванием каналов и предшествующим поражением пуповины имеют право на участие, если эти области подвергались лечению и их состояние стабильно. Для пациентов с паренхиматозными метастазами в ЦНС (или в анамнезе) исходная и последующая рентгенологическая визуализация должна включать оценку состояния головного мозга.

17. Критерии, специфичные для пациентов с BCR:

    1. Любая предшествующая цитотоксическая химиотерапия
    2. Предварительное лечение терапевтическими системными радионуклидами (например, радием-223, рением-186, стронцием-89) или терапевтическими радиолигандами (например, Лу-177-ПСМА)
    3. Предварительная иммунотерапия или адоптивная Т-клеточная терапия (например, CAR-T-терапия, TCR-терапия и т. д.)
    4. Предыдущий ингибитор поли-АДФ-рибозо-полимеразы (PARP) при раке простаты
    5. Пациент получал любую системную противораковую терапию рака простаты, за исключением ограниченного курса АДТ для лечения локализованного заболевания.
    6. Наличие любых метастазов в печени.
    7. Использование опиоидов для облегчения боли, связанной с раком, менее чем за 30 дней до скрининга.
    8. Известно наличие метастазов в ЦНС.