Badanie infliksymabu w przypadku dużej depresji opornej na leczenie (Infliximab)

Duża depresja we współczesnym świecie stała się kryzysem zdrowotnym o rozmiarach epidemii. Częstość występowania dużej depresji wzrosła w ciągu ostatnich kilku pokoleń we wszystkich badanych krajach, a wiek wystąpienia objawów obniżył się. Depresja, będąca obecnie czwartym co do wielkości obciążeniem zdrowotnym na świecie, do roku 2020 zajmie drugie miejsce po chorobach serca jako przyczyna zachorowalności medycznej na całym świecie. Jedna na sześć osób w Stanach Zjednoczonych doświadczy epizodu dużej depresji w swoim życiu, a ryzyko kolejnych epizodów dramatycznie wzrasta, gdy dana osoba ma depresję. Rzeczywiście, depresja jest obecnie uznawana za wysoce przewlekłą i nawracającą chorobę. Średnio pacjenci z dużą depresją mają objawy w 60% przypadków, nawet jeśli otrzymują standardowe leczenie przeciwdepresyjne. Według ostatnich szacunków obciążenie ekonomiczne związane z depresją w Stanach Zjednoczonych wynosi 83 miliardy dolarów rocznie.

Depresja wiąże się z większą niepełnosprawnością niż większość innych chorób przewlekłych i jest czynnikiem ryzyka śmiertelności. Samobójstwo jest jedną z dziesięciu najczęstszych przyczyn śmierci w Stanach Zjednoczonych, a najlepsze szacunki wskazują, że 60-70% osób, które się zabijają, ma kliniczną depresję. 10-15% osób z ciężką depresją ostatecznie popełnia samobójstwo. Ponadto wiele badań wskazuje, że depresja znacznie zwiększa śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, niezależnie od samobójstwa. Depresja przewiduje późniejszy rozwój szeregu schorzeń, w tym chorób serca i naczyń mózgowych, nadciśnienia, cukrzycy, otyłości i zespołu metabolicznego, demencji i raka. Depresja znacznie zwiększa również śmiertelność u pacjentów chorych medycznie i wiąże się ze zmniejszoną odpowiedzią na farmakologiczne leczenie raka i wirusowego zapalenia wątroby typu C.

Niestety, większość pacjentów z depresją nie doświadcza całkowitego ustąpienia objawów podczas leczenia przeciwdepresyjnego, a 10-20% pacjentów jest opornych na wszystkie dostępne obecnie metody, w tym terapię wstrząsem elektrowstrząsowym (ECT). EW jest często skuteczna u pacjentów, u których nie powiodły się odpowiednie próby wielu leków przeciwdepresyjnych, ale wiąże się z ryzykiem znieczulenia i znacznymi zaburzeniami pamięci krótkotrwałej. Odpowiedzi na EW są krótkotrwałe, a u wielu pacjentów, u których następuje odpowiedź, dochodzi do nawrotu choroby, nawet w przypadku leczenia podtrzymującego lekami przeciwdepresyjnymi. Oprócz problemów ze skutecznością, wielu pacjentów nie jest w stanie tolerować skutków ubocznych związanych z lekami przeciwdepresyjnymi lub EW. Ryzyko braku odpowiedzi (lub tolerancji) na leczenie zostało podkreślone w ostatnich badaniach dokumentujących, że częściowa, ale niepełna odpowiedź wiąże się ze zwiększonym ryzykiem pełnego nawrotu objawów (nawet podczas leczenia) i gorszym długoterminowym przebiegiem choroby, ponieważ jak również z istotnie upośledzoną jakością życia. Oporność na leczenie skutkuje również sześciokrotnym wzrostem bezpośrednich kosztów opieki zdrowotnej. Czynniki te podkreślają ogromną potrzebę zidentyfikowania nowych strategii leczenia, zwłaszcza dla pacjentów z depresją, którzy nie reagują na konwencjonalne terapie.

Jednym z możliwych mechanizmów, które mogą przyczyniać się do oporności na leczenie, jest zwiększona produkcja i uwalnianie cytokin prozapalnych. Kilka linii dowodów wskazuje, że cytokiny prozapalne uczestniczą w patofizjologii dużej depresji, a zatem mogą stanowić nowy cel w farmakologicznym leczeniu tego zaburzenia. Po pierwsze, u wysokiego odsetka pacjentów otrzymujących terapie cytokinowe (takie jak interferon-alfa w przypadku czerniaka złośliwego lub zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C) rozwijają się objawy depresyjne, a wielu pacjentów spełnia pełne kryteria dużej depresji. Objawy depresyjne wywołane interferonem alfa można złagodzić przez wstępne leczenie lekiem przeciwdepresyjnym i zareagować na leki przeciwdepresyjne po ich pojawieniu się. Po drugie, wiele badań donosi, że jako grupa medycznie zdrowi pacjenci z depresją wykazują podwyższone poziomy cytokin prozapalnych, w tym czynnika martwicy nowotworu (TNF)-alfa, interleukiny (IL)-1 i IL-6. Ponadto ostatnio doniesiono o dodatniej zależności między stężeniem cytokin prozapalnych w surowicy a nasileniem objawów depresyjnych. Po trzecie, wykazano, że leki przeciwdepresyjne mają działanie przeciwzapalne i mogą działać - przynajmniej częściowo - zmniejszając aktywność zapalną, biorąc pod uwagę dowody, że odpowiedź kliniczna jest związana ze zmniejszeniem poziomu cytokin. Dane te wskazują na możliwość, że antagoniści cytokin, tacy jak chimeryczne przeciwciało anty-TNF-alfa infliksymab, mogą wykazywać skuteczność przeciwdepresyjną. Szczególnie istotne dla tej propozycji jest wykazanie, że pacjenci oporni na leczenie wykazują zwiększoną aktywność zapalną (co odzwierciedla zwiększone stężenie interleukiny [IL]-6 i rozpuszczalnego receptora IL-6 [sIL-6R] w osoczu), co sugeruje, że antagoniści cytokin mogą być szczególnie skuteczni u tych pacjentów.

Opieka nad pacjentami z nieswoistymi zapaleniami jelit dała nam wyraźne kliniczne wrażenie, że infliksymab szybko poprawia nastrój i poziom energii u wielu pacjentów, zanim pojawią się jakiekolwiek widoczne zmiany w patologii jelit. To wrażenie jest zgodne z rosnącą liczbą dowodów sugerujących, że antagoniści TNF-alfa poprawiają funkcjonowanie emocjonalne i zmęczenie u pacjentów otrzymujących te leki z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów i nieswoistego zapalenia jelit. Te odkrycia u pacjentów z chorobami zapalnymi są zgodne z poglądem, że antagoniści TNF-alfa, tacy jak infliksymab, mogą zapewnić doraźną ulgę objawową u medycznie zdrowych pacjentów z oporną na leczenie dużą depresją i że poprawa objawów może wynikać ze zmniejszonej aktywności zapalnej. Co więcej, medycznie zdrowi pacjenci z depresją i zwiększoną aktywnością zapalną mogą odnieść największe korzyści z terapii anty-TNF-alfa.