Uno studio su Infliximab per la depressione maggiore resistente al trattamento (Infliximab)

La depressione maggiore è diventata una crisi sanitaria di proporzioni epidemiche nel mondo moderno. La prevalenza della depressione maggiore è aumentata nelle ultime generazioni in tutti i paesi esaminati e l'età di insorgenza dei sintomi è diminuita. Attualmente il quarto onere sanitario in tutto il mondo, la depressione maggiore sarà al secondo posto dopo le malattie cardiache come causa di morbilità medica internazionale entro il 2020. Un individuo su sei negli Stati Uniti sperimenterà un episodio di depressione maggiore nel corso della sua vita e il rischio di episodi successivi aumenta drasticamente una volta che una persona è stata depressa. In effetti, la depressione è ormai riconosciuta come una malattia altamente cronica e ricorrente. In media, i pazienti con depressione maggiore sono sintomatici il 60% delle volte, anche quando ricevono un trattamento antidepressivo standard comunitario. Stime recenti collocano il peso economico della depressione negli Stati Uniti in 83 miliardi di dollari l'anno.

La depressione è associata a una maggiore disabilità rispetto alla maggior parte delle altre malattie croniche ed è un fattore di rischio per la mortalità. Il suicidio è tra le prime dieci cause di morte negli Stati Uniti e le migliori stime suggeriscono che il 60-70% delle persone che si suicidano sono clinicamente depresse. Tra il 10 e il 15% delle persone gravemente depresse alla fine si suicida. Inoltre, molti studi indicano che la depressione aumenta significativamente la mortalità per tutte le cause indipendentemente dal suicidio. La depressione predice il successivo sviluppo di una serie di condizioni mediche, tra cui malattie cardiache e cerebrovascolari, ipertensione, diabete, obesità e sindrome metabolica, demenza e cancro. La depressione aumenta anche notevolmente la mortalità nei pazienti con patologie mediche ed è stata associata a una diminuzione delle risposte ai trattamenti farmacologici per il cancro e l'epatite C.

Sfortunatamente, la maggior parte dei pazienti con depressione non sperimenta una completa risoluzione dei sintomi con il trattamento antidepressivo e il 10-20% dei pazienti è refrattario a tutte le modalità attualmente disponibili, inclusa la terapia con shock elettroconvulsivo (ECT). L'ECT è spesso efficace nei pazienti che hanno fallito prove adeguate di più antidepressivi, ma è associata al rischio di anestesia e con significativa compromissione della memoria a breve termine. Le risposte all'ECT ​​sono di breve durata e molti pazienti che rispondono successivamente ricadono, anche quando assumono antidepressivi di mantenimento. Oltre ai problemi di efficacia, molti pazienti non sono in grado di tollerare gli effetti collaterali associati agli antidepressivi o all'ECT. I rischi di non rispondere (o tollerare) al trattamento sono stati evidenziati da studi recenti che documentano che una risposta parziale ma incompleta è associata a un aumentato rischio di recidiva sintomatica completa (anche durante la terapia) e a un peggioramento del decorso della malattia a lungo termine, come così come con una qualità della vita significativamente compromessa. La resistenza al trattamento si traduce anche in un aumento di sei volte dei costi sanitari diretti. Questi fattori evidenziano l'enorme necessità di identificare nuove strategie di trattamento, specialmente per i pazienti depressi che non rispondono alle terapie convenzionali.

Un possibile meccanismo che può contribuire alla resistenza al trattamento è l'aumento della produzione e del rilascio di citochine proinfiammatorie. Diverse linee di evidenza indicano che le citochine proinfiammatorie partecipano alla fisiopatologia della depressione maggiore e possono quindi rappresentare un nuovo bersaglio per il trattamento farmacologico del disturbo. In primo luogo, un'alta percentuale di pazienti che ricevono terapie a base di citochine (come l'interferone-alfa per il melanoma maligno o l'infezione da epatite C) sviluppa sintomi depressivi e molti pazienti soddisfano pienamente i criteri per la depressione maggiore. I sintomi depressivi indotti dall'interferone alfa possono essere migliorati dal pretrattamento con un antidepressivo e rispondere agli antidepressivi una volta che sono emersi. In secondo luogo, molti studi riportano che, come gruppo, i pazienti clinicamente sani con depressione presentano misure elevate di citochine proinfiammatorie, tra cui il fattore di necrosi tumorale (TNF)-alfa, l'interleuchina (IL)-1 e IL-6. Inoltre, è stata recentemente segnalata una relazione positiva tra le concentrazioni sieriche di citochine proinfiammatorie e la gravità dei sintomi depressivi. In terzo luogo, è stato dimostrato che gli antidepressivi hanno attività antinfiammatoria e possono funzionare, almeno in parte, riducendo l'attività infiammatoria, data l'evidenza che la risposta clinica è associata a riduzioni dei livelli di citochine. Questi dati sollevano la possibilità che gli antagonisti delle citochine, come l'anticorpo chimerico anti-TNF-alfa infliximab, possano avere efficacia antidepressiva. Di particolare rilevanza per questa proposta, è stato dimostrato che i pazienti resistenti al trattamento mostrano una maggiore attività infiammatoria (come evidenziato dall'aumento delle concentrazioni plasmatiche di interleuchina [IL]-6 e del recettore solubile di IL-6 [sIL-6R]), suggerendo che gli antagonisti delle citochine potrebbero essere particolarmente efficaci in questi pazienti.

Fornire assistenza ai pazienti con malattia infiammatoria intestinale ci ha dato la chiara impressione clinica che infliximab migliora rapidamente l'umore e i livelli di energia in molti pazienti prima di qualsiasi cambiamento dimostrabile nella patologia intestinale. Questa impressione è in linea con un numero crescente di prove che suggeriscono che gli antagonisti del TNF-alfa migliorano il funzionamento emotivo e l'affaticamento nei pazienti che ricevono questi agenti per l'artrite reumatoide e la malattia infiammatoria intestinale. Questi risultati nei pazienti con malattie infiammatorie sono coerenti con l'idea che gli antagonisti del TNF-alfa come l'infliximab potrebbero fornire un sollievo sintomatico acuto per i pazienti sani dal punto di vista medico con depressione maggiore resistente al trattamento e che il miglioramento dei sintomi potrebbe derivare da una ridotta attività infiammatoria. Inoltre, i pazienti depressi clinicamente sani con una maggiore attività infiammatoria possono avere maggiori probabilità di beneficiare della terapia anti-TNF-alfa.