Un estudio de infliximab para la depresión mayor resistente al tratamiento (Infliximab)

La depresión mayor se ha convertido en una crisis de salud de proporciones epidémicas en el mundo moderno. La prevalencia de la depresión mayor ha aumentado en las últimas generaciones en todos los países examinados y la edad de aparición de los síntomas ha disminuido. Actualmente, la cuarta carga de salud más importante en todo el mundo, la depresión mayor ocupará el segundo lugar después de la enfermedad cardíaca como causa de morbilidad médica internacional para el año 2020. Una de cada seis personas en los Estados Unidos experimentará un episodio de depresión mayor en su vida, y el riesgo de episodios subsiguientes aumenta dramáticamente una vez que la persona ha estado deprimida. De hecho, ahora se reconoce que la depresión es una enfermedad altamente crónica y recurrente. En promedio, los pacientes con depresión mayor son sintomáticos el 60 % del tiempo, incluso cuando reciben el tratamiento antidepresivo estándar de la comunidad. Estimaciones recientes sitúan la carga económica de la depresión en los Estados Unidos en 83 mil millones de dólares al año.

La depresión se asocia con una mayor discapacidad que la mayoría de las otras enfermedades crónicas y es un factor de riesgo de mortalidad. El suicidio se encuentra entre las diez principales causas de muerte en los Estados Unidos, y las mejores estimaciones sugieren que entre el 60 y el 70 % de las personas que se suicidan están clínicamente deprimidas. Entre el 10 y el 15 % de las personas gravemente deprimidas finalmente se suicidan. Además, muchos estudios indican que la depresión aumenta significativamente la mortalidad por todas las causas independientemente del suicidio. La depresión predice el desarrollo posterior de una serie de condiciones médicas, incluidas las enfermedades cardíacas y cerebrovasculares, la hipertensión, la diabetes, la obesidad y el síndrome metabólico, la demencia y el cáncer. La depresión también aumenta notablemente la mortalidad en pacientes médicamente enfermos y se ha asociado con una disminución de las respuestas a los tratamientos farmacológicos para el cáncer y la hepatitis C.

Desafortunadamente, la mayoría de los pacientes con depresión no experimentan una resolución completa de los síntomas con el tratamiento antidepresivo y entre el 10 y el 20 % de los pacientes son refractarios a todas las modalidades disponibles en la actualidad, incluida la terapia de choque electroconvulsivo (TEC). La TEC suele ser eficaz en pacientes que han fracasado en ensayos adecuados de múltiples antidepresivos, pero se asocia con el riesgo de la anestesia y con un deterioro significativo de la memoria a corto plazo. Las respuestas a la TEC son de corta duración y muchos pacientes que responden posteriormente recaen, incluso cuando reciben antidepresivos de mantenimiento. Además de los problemas de eficacia, muchos pacientes no pueden tolerar los efectos secundarios asociados con los antidepresivos o la TEC. Los riesgos de no responder (o tolerar) el tratamiento han sido destacados por estudios recientes que documentan que la respuesta parcial pero incompleta se asocia con un mayor riesgo de recaída sintomática total (incluso cuando se está en terapia) y un peor curso de la enfermedad a largo plazo, como así como con una calidad de vida significativamente deteriorada. La resistencia al tratamiento también resulta en un aumento de seis veces en los costos directos de atención médica. Estos factores resaltan la enorme necesidad de identificar nuevas estrategias de tratamiento, especialmente para pacientes deprimidos que no responden a las terapias convencionales.

Un posible mecanismo que puede contribuir a la resistencia al tratamiento es el aumento de la producción y liberación de citocinas proinflamatorias. Varias líneas de evidencia indican que las citocinas proinflamatorias participan en la fisiopatología de la depresión mayor y, por lo tanto, pueden representar un nuevo objetivo para el tratamiento farmacológico del trastorno. En primer lugar, un alto porcentaje de pacientes que reciben terapias con citoquinas (como interferón-alfa para el melanoma maligno o la infección por hepatitis C) desarrollan síntomas depresivos y muchos pacientes cumplen todos los criterios de depresión mayor. Los síntomas depresivos inducidos por el interferón-alfa pueden mejorar con un tratamiento previo con un antidepresivo y responden a los antidepresivos una vez que han aparecido. En segundo lugar, muchos estudios informan que, como grupo, los pacientes médicamente sanos con depresión exhiben medidas elevadas de citocinas proinflamatorias, incluido el factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa, interleucina (IL)-1 e IL-6. Además, recientemente se ha informado una relación positiva entre las concentraciones séricas de citocinas proinflamatorias y la gravedad de los síntomas depresivos. En tercer lugar, se ha demostrado que los antidepresivos tienen actividad antiinflamatoria y pueden funcionar, al menos en parte, al reducir la actividad inflamatoria, dada la evidencia de que la respuesta clínica está asociada con reducciones en los niveles de citoquinas. Estos datos plantean la posibilidad de que los antagonistas de las citocinas, como el anticuerpo quimérico anti-TNF-alfa infliximab, puedan tener eficacia antidepresiva. De especial relevancia para esta propuesta, se ha demostrado que los pacientes que son resistentes al tratamiento muestran una mayor actividad inflamatoria (como se refleja en el aumento de las concentraciones plasmáticas de interleucina [IL]-6 y el receptor soluble de IL-6 [sIL-6R]), lo que sugiere que los antagonistas de las citoquinas pueden ser especialmente efectivos en estos pacientes.

Brindar atención a pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal nos ha dado la clara impresión clínica de que infliximab mejora rápidamente el estado de ánimo y los niveles de energía en muchos pacientes antes de cualquier cambio demostrable en la patología intestinal. Esta impresión está en línea con un creciente cuerpo de evidencia que sugiere que los antagonistas de TNF-alfa mejoran el funcionamiento emocional y la fatiga en pacientes que reciben estos agentes para la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal. Estos hallazgos en pacientes con enfermedades inflamatorias son consistentes con la noción de que los antagonistas de TNF-alfa como el infliximab podrían proporcionar un alivio sintomático agudo para pacientes médicamente sanos con depresión mayor resistente al tratamiento y que la mejoría de los síntomas podría resultar de una menor actividad inflamatoria. Además, los pacientes deprimidos médicamente sanos con mayor actividad inflamatoria tienen más probabilidades de beneficiarse de la terapia anti-TNF-alfa.