Rejestr do określenia klinicznych i genetycznych czynników ryzyka dla Torsade De Pointes (BA-TdP)

TŁO I ZNACZENIE Wywołany lekami zespół długiego odstępu QT (LQTS) i późniejsza śmiertelna arytmia typu torsade de pointes (TdP) jest ważnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem wielu leków. Wydłużenie odstępu QT jest najczęstszą przyczyną wycofywania leków już dostępnych na rynku i pomimo stosunkowo rzadkiego występowania leków innych niż sercowo-naczyniowe, wpływ na zdrowie publiczne jest potęgowany przez fakt, że wywołany lekami TdP może wystąpić w przypadku leków stosowanych łagodne stany, takie jak alergiczny nieżyt nosa. Odstęp QT jest dziedziczny, aw badaniach na dużych populacjach z odstępem QT powiązano szereg powszechnych wariantów genetycznych.

Chociaż zidentyfikowano powszechne warianty genetyczne związane z nagłą śmiercią sercową, badania specyficznie identyfikujące warianty związane z polekowym LQTS i TdP są ograniczone. Mniejsze badania sugerowały, że warianty genów związanych z czasem trwania odstępu QT w całej populacji są również związane z ryzykiem polekowego wydłużenia odstępu QT i TdP, ale potrzebne są większe badania. Ponadto lepsza zdolność przewidywania przyczyn TdP wymaga starannego poszukiwania czynników klinicznych związanych z TdP w porównaniu z grupą kontrolną.

PROJEKT BADAŃ I METODY

A. Projekt badania i rejestracja: Proponujemy przeprowadzenie wieloośrodkowego badania naukowego w celu zbadania znanych i potencjalnie nieznanych genetycznych i klinicznych predyktorów torsade de pointes (TdP), znanego również jako zespół nabytego długiego QT (LQTS), poprzez utworzenie rejestru . Kwalifikuje się każdy pacjent z udokumentowaną historią zdarzenia typu torsade de pointes (TdP). Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć ryzyko związane z badaniami genetycznymi i być gotowi poddać się nakłuciu żyły w celu pobrania krwi w celu genotypowania. Kryteria wykluczenia obejmują niemożność wyrażenia świadomej zgody. Planujemy zarejestrować łącznie 200 uczestników badania we wszystkich uczestniczących ośrodkach. Massachusetts General Hospital będzie centrum koordynującym to wieloośrodkowe badanie instytucji medycznych w aglomeracji Bostonu i Nowej Anglii. W badaniu dodatkowym, które odbędzie się w MGH, osoby zostaną poproszone o wykonanie biopsji skóry, aby umożliwić wytworzenie indukowalnych pluripotencjalnych komórek macierzystych, które można różnicować w kardiomiocyty w celu dalszej charakterystyki fenotypu repolaryzacji.

B. Procedury badania: Będziemy przeprowadzać badania przesiewowe pacjentów pod kątem włączenia do badania, w tym elementy retrospektywne (zdarzenie przed rozpoczęciem badania) i prospektywne (zdarzenie po rozpoczęciu badania). Pacjenci zostaną zidentyfikowani przez badaczy na podstawie charakterystyki klinicznej, a po wyjaśnieniu badania przez współbadaczy, zostaną zapytani o udział w rutynowej zaplanowanej obserwacji (w przypadku przypadków retrospektywnych) lub podczas zdarzenia wartowniczego. Badacze wypełnią formularz zbierania danych dla każdego pacjenta, który będzie zawierał dane kontaktowe, dane demograficzne, informacje kliniczne, historię rodziny i rodowód oraz wszystkie dostępne informacje elektrokardiograficzne (12-odprowadzeniowe EKG, paski rytmu i raporty podsumowujące). Żadne informacje o chorobach psychicznych nie będą gromadzone. Następnie pacjenci zostaną poddani nakłuciu żyły i zostaną pobrane cztery 5 ml próbki krwi do genotypowania i analizy osocza. U pacjentów, którzy wyrażą na to zgodę, zostanie pobrana 3-milimetrowa biopsja barku, górnej części uda, krzyża lub pośladka (do wyboru pacjenta) do hodowli fibroblastów. Pacjenci rekrutowani w ośrodkach innych niż MGH będą mieli zaplanowaną wizytę w MGH w celu wykonania biopsji skóry. Z hodowli fibroblastów zostaną wytworzone indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste, które zostaną zróżnicowane do kardiomiocytów w celu oceny fenotypu komórkowego. Pacjenci otrzymają również zgodę na ponowny kontakt w przyszłości w sprawie dodatkowych danych, informacji lub próbek potrzebnych do analizy. Wszystkie informacje kliniczne i próbki (w tym DNA i krew) zebrane w uczestniczących ośrodkach zostaną przekazane dr Newton-Cheh w MGH w celu przechowywania i analizy.