Terapia skojarzona z entinostatem i pembrolizumabem w chłoniakach nawrotowych i opornych na leczenie

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent ma ≥ 18 lat w chwili podpisania Świadomej Zgody
• Pacjent ma potwierdzone histologicznie rozpoznanie klasycznego chłoniaka Hodgkina w placówce rekrutacyjnej.
• Pacjenci z chłoniakiem Hodgkina musieli otrzymać wcześniej co najmniej 2 schematy leczenia. Pacjenci powinni odmówić lub nie kwalifikować się do przeszczepu autologicznego
• Wcześniejsze podanie inhibitora HDAC i/lub przeciwciała anty-PD1, anty-PDL1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub antycytotoksycznego antygenu 4 związanego z limfocytami T (CTLA-4) było dozwolone, o ile pacjent odnosił z niego korzyści kliniczne. Pacjenci mogą obecnie przyjmować inhibitor punktu kontrolnego lub inhibitor HDAC, w tym jeden z badanych leków, w czasie badania przesiewowego.
• U pacjenta występuje co najmniej jedno miejsce mierzalnej choroby (≥ 1,5 cm), którym może być węzeł chłonny lub zmiana pozawęzłowa, co jest widoczne w przesiewowych badaniach obrazowych w ciągu 28 dni od rozpoczęcia podawania badanego leku
• Stan sprawności pacjenta we wschodniej Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosi ≤ 1

• Pacjent ma odpowiednią funkcję szpiku kostnego i narządów poprzez:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l
  • Płytki krwi ≥75 x 10^9/l
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dl

  • Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 1,5 x GGN (lub

    ≤3 x GGN, jeśli wątroba jest objęta chorobą

  • Całkowita bilirubina w surowicy lub bilirubina w osoczu ≤ 1,5 x GGN (≤ 3 x GGN przy prawidłowym stężeniu bilirubiny bezpośredniej u pacjentów z udokumentowanym zajęciem wątroby, dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta)
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub protrombina
  • Czas (PT) ≤1,5×GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
  • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
  • Pacjenci z GFR >45 ml/min. Pacjenci z GFR 45-59 ml/min kwalifikują się, ale będą poddawani modyfikacjom dawki, jak określono w punkcie 9.0.1
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą chcieć stosować odpowiednią metodę antykoncepcji. Uczestnicy muszą przestrzegać wymogu antykoncepcji od dnia rozpoczęcia przyjmowania badanego leku (lub 14 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku do doustnej antykoncepcji) przez całe badanie i do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki terapii próbnej.

Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

• Mężczyźni w wieku rozrodczym (punkt 9.8.2) muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, jak opisano w punkcie 9.8.2- Uczestnicy muszą przestrzegać wymogu antykoncepcji od dnia rozpoczęcia przyjmowania badanego leku (lub 14 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku do doustnej antykoncepcji) przez całe badanie i do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki terapii próbnej.

Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

Kryteria wyłączenia:

• Zdiagnozowany lub leczony z powodu nowotworu złośliwego innego niż badane wskazanie, z wyjątkiem

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby występującej przez co najmniej 2 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez objawów choroby
• Historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C
• Historia czynnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Jednoczesna rejestracja do innego terapeutycznego eksperymentalnego badania klinicznego lub brał udział w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku
• Znane zajęcie chłoniaka OUN
• Jakakolwiek niekontrolowana aktywna infekcja ogólnoustrojowa lub jakakolwiek zagrażająca życiu choroba, stan medyczny lub dysfunkcja układu narządów, które w opinii badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika, zakłócić wchłanianie lub metabolizm kapsułek entinostatu lub uniemożliwić badanie wyniki obarczone nadmiernym ryzykiem.
• Jakakolwiek historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów, dowód śródmiąższowej choroby płuc lub czynnego, niezakaźnego zapalenia płuc
• Zawał mięśnia sercowego lub tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu 6 miesięcy przed początkiem lub ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, choroba klasy III lub IV wg NYHA lub odstęp QTc > 470 ms.
• Historia Torsades de pointes, częstoskurczu komorowego lub migotania komór w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
• Niekontrolowana niewydolność serca lub nadciśnienie lub niekontrolowana cukrzyca
• Każda czynna choroba autoimmunologiczna lub udokumentowana historia choroby autoimmunologicznej (wykluczone/wyjątek od reguły: osoby z bielactwem lub ustąpioną astmą/atopią dziecięcą, cukrzyca typu I, osoby z niedoczynnością tarczycy stabilną po hormonalnej terapii zastępczej, zespół Sjorgena, łuszczyca niewymagająca leczenie ogólnoustrojowe lub stany, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego).
• Każdy zespół, który wymaga ciągłego leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 7 dni od podania badanego leku. Uwaga: Dozwolone są sterydy wziewne lub miejscowe oraz dawki zastępcze nadnerczy
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone
• Miał wcześniejsze przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub miał utrzymujące się i niekontrolowane zdarzenia niepożądane z ostatniej wcześniejszej terapii.
• Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego
• Niedawno przeszedł chemioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem badania

• Przeszedł niedawno terapię małocząsteczkową w ciągu 3 okresów półtrwania środka przed pierwszym dniem badania

  °Uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich AE spowodowanych wcześniejszymi terapiami do </= stopnia 1. lub do poziomu wyjściowego. Kwalifikują się uczestnicy z neuropatią </= stopnia 2

• Przeszedł radioterapię (z wyłączeniem naświetlania jednego obszaru [np. związane z węzłem chłonnym], które nie kolidują z oceną odpowiedzi w innych miejscach) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem badania

  °Uczestnicy muszą wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc

• Alergia na benzamid lub nieaktywne składniki entinostatu