Badanie INFORM2 wykorzystuje niwolumab i entinostat u dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie nowotworami złośliwymi wysokiego ryzyka (INFORM2 NivEnt)

Kryteria przyjęcia:

• Dzieci i młodzież z opornym/nawracającym/postępującym zespołem wysokiego ryzyka

  • Guzy OUN: rdzeniak, wyściółczak, ATRT, ETMR, glejak dziecięcy o wysokim stopniu złośliwości (w tym DIPG) lub inne zarodkowe guzy OUN u dzieci LUB
  • guzy lite: nerwiak niedojrzały, nephroblastoma, guz prążkowanokomórkowy, mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy zarodka lub pęcherzyków płucnych, inne zarodkowe guzy drobnookrągłoniebieskokomórkowe, w tym mięsak typu dziecięcego (kości) lub inne guzy lite typu pediatrycznego LUB
  • Dzieci i młodzież z nowo rozpoznanym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (HGG) w kontekście zespołu konstytucyjnego niedoboru naprawy niedopasowania po maksymalnie bezpiecznej resekcji chirurgicznej bez ustalonego standardu opieki i dostępnej opcji leczenia z intencją wyleczenia. Ponadto we Francji: nie kwalifikuje się do radioterapii
• Brak dostępnego standardu leczenia
• Wiek w momencie rejestracji ≥ 6 do ≤ 21 lat
• Analiza molekularna do identyfikacji biomarkerów (obciążenie SNV, ekspresja mRNA PDL1, amplifikacja MYC/N) w laboratoriach zgodnych z normą DIN EN ISO/IEC 17025 lub podobną za pośrednictwem platformy diagnostyki molekularnej INFORM lub równoważnie ważnego rurociągu molekularnego
• Biomarker określony przy użyciu sekwencjonowania całego egzomu (obciążenie SNV), sekwencjonowania RNA (ekspresja mRNA PDL1), sekwencjonowania całego genomu lub całego egzomu (amplifikacja MYC/N)
• W przypadku, gdy analiza molekularna nie została przeprowadzona przez potok molekularny INFORM Registry: transfer danych molekularnych (sekwencjonowanie całego egzomu i RNA)
• Czas między biopsją/nakłuciem/resekcją obecnego guza opornego/nawrotowego/postępującego a rejestracją ≤ 24 tygodnie. U pacjentów otrzymujących leczenie niemające wpływu na stratyfikację biomarkerów, dopuszcza się czas między biopsją/nakłuciem/resekcją aktualnego guza opornego/nawracającego/postępującego a rejestracją ≤ 36 tygodni
• Choroba, którą można zmierzyć zgodnie z kryteriami RANO lub RECIST v1.1 (odpowiednio).
• Przewidywana długość życia > 3 miesiące, stan ogólny dostateczny (Lansky ≥ 70 lub Karnofsky ≥ 70). Stany przejściowe, takie jak infekcje, mogą być akceptowane, a także stabilna niepełnosprawność wynikająca z choroby/operacji (niedowład połowiczy, amputacja itp.) może być akceptowana i nie będzie brana pod uwagę przy ocenie Lansky'ego/Karnofsky'ego.

• Wymagania laboratoryjne:

  • Hematologia:

    • bezwzględna liczba granulocytów ≥ 1,0 × 109/l (bez podłoża)
    • liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l i stabilna
    • hemoglobina ≥ 8 g/dl lub ≥ 4,96 mmol/l

  • Biochemia:

    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
    • AspAT (SGOT) ≤ 3,0 x GGN
    • ALT(SGPT) ≤ 3,0 x GGN
    • kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x GGN dla wieku
• EKG: prawidłowy odstęp QTc według wzoru Bazetta < 440 ms
• Pacjent jest w stanie połknąć badany lek doustny
• Zdolność pacjenta i/lub przedstawiciela prawnego do zrozumienia charakteru i indywidualnych konsekwencji badania klinicznego
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. Aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie dopuszczalnej i odpowiedniej antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Aktywni seksualnie pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatywy podczas badania i przez co najmniej 3 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku.
• Brak jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania
• Przed badaniem przesiewowym i rejestracją pacjenta należy wyrazić pisemną świadomą zgodę, również dotyczącą danych i transferu krwi, zgodnie z ICH/GCP oraz przepisami krajowymi/lokalnymi.
• Brak wcześniejszej terapii skojarzonej z inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego i HDACi
• BSA ≥ 0,9m2
• Faza I: przeprowadzono analizę molekularną i poznano status biomarkerów (obciążenie mutacjami, ekspresja mRNA PD-L1 ORAZ stan amplifikacji MYC(N)).

• Faza II: przeprowadzona analiza molekularna, znany stan biomarkerów (obciążenie mutacjami, ekspresja mRNA PD-L1 ORAZ stan amplifikacji MYC(N)) i stratyfikacja według następujących kryteriów:

  • Grupa A: duże obciążenie mutacyjne (zdefiniowane jako > 100 somatycznych SNV/eksom) w oparciu o sekwencjonowanie całego egzomu LUB
  • Grupa B: wysoka ekspresja mRNA PD-L1 (zdefiniowana jako odczyty na milion całkowitych odczytów na kilozasad modelu eksonu (RPKM) > 3) na podstawie sekwencjonowania RNA LUB
  • Grupa C: Ogniskowa amplifikacja MYC(N) oparta na sekwencjonowaniu całego genomu lub sekwencjonowaniu całego egzomu LUB
  • Grupa D: Pacjenci z guzami o niskim biomarkerze zgodnie z definicjami grupy A-C.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z guzami OUN lub przerzutami, którzy są niestabilni neurologicznie pomimo odpowiedniego leczenia (np. drgawki).
• Pacjenci z glejakami o niskim stopniu złośliwości lub guzami o nieznanym potencjale złośliwości nie kwalifikują się
• Dowody na niedawny krwotok > 1. stopnia w OUN w wyjściowym badaniu MRI.

• Uczestnicy z dużym guzem OUN w badaniu obrazowym nie kwalifikują się; masywny guz definiuje się jako:

  • Guz z jakimikolwiek objawami przepukliny uncal lub znacznego przesunięcia linii pośrodkowej
  • Guz o średnicy > 6 cm w jednym wymiarze w badaniu MRI ze wzmocnieniem kontrastowym
  • Guz, który w opinii badacza wykazuje znaczny efekt masy
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego, komórek macierzystych lub narządu
• Rozpoznanie niedoboru odporności
• Rozpoznanie wcześniejszej lub czynnej choroby autoimmunologicznej
• Dowody na śródmiąższową chorobę płuc
• Wszelkie przeciwwskazania do stosowania leków doustnych lub znaczące nudności i wymioty, złe wchłanianie lub znaczna resekcja jelita cienkiego, które w opinii badacza wykluczają odpowiednie wchłanianie.
• Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2). Znane aktywne zapalenie wątroby typu B (np. wirusowe zapalenie wątroby typu B reagujące z antygenem powierzchniowym) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C [jakościowo]). Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBc Ab] i brak HBsAg). U tych pacjentów należy wykonać test HBV DNA przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 21 dni od podania pierwszej dawki. Gastrostomia, zastawka komorowo-otrzewnowa, ventriculostomia endoskopowa, biopsja guza i wprowadzenie urządzeń do centralnego dostępu żylnego nie są uważane za poważne operacje, ale w przypadku tych zabiegów należy zachować 48-godzinny odstęp przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Jakakolwiek terapia przeciwnowotworowa (np. chemioterapia, HDACi (w tym kwas walproinowy), inhibitory metylotransferazy DNA, inna immunoterapia, terapia celowana, modyfikatory odpowiedzi biologicznej, hormonalna terapia przeciwnowotworowa lub radioterapia) w ciągu 2 tygodni lub co najmniej 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) podawania badanego leku.
• Potwierdzona radiologicznie radioterapia indukowała pseudoprogresję w guzach OUN
• Tradycyjne leki ziołowe; te terapie nie są w pełni zbadane, a ich stosowanie może skutkować nieoczekiwanymi interakcjami między lekami, które mogą powodować lub zakłócać ocenę toksyczności. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy. Informacje na temat substratów CYP oraz inhibitorów lub induktorów P-gp, patrz punkt 5.8.
• Historia nadwrażliwości na badany produkt leczniczy lub na jakikolwiek lek o podobnej budowie chemicznej lub na jakąkolwiek substancję pomocniczą obecną w postaci farmaceutycznej (w tym benzamid) badanego produktu leczniczego
• Udział w innych trwających badaniach klinicznych.
• Samice w ciąży lub karmiące.
• Obecność choroby podstawowej (np. zaburzenia żołądkowo-jelitowe lub zaburzenia elektrolitowe), które w opinii Badacza lub Sponsora mogłyby niekorzystnie wpłynąć na zdolność uczestnika do przestrzegania lub tolerowania procedur badania i/lub badanej terapii lub zakłócać zdolność interpretacji tolerancji skojarzonego podawania entinostatu i niwolumabu u leczonych pacjentów
• Pacjenci otrzymujący ogólnoustrojową terapię steroidową lub jakąkolwiek inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów (do 5 mg/m2/dobę ekwiwalentu prednizonu) może być zatwierdzone po konsultacji ze Sponsorem. Żaden pacjent nie będzie mógł uczestniczyć w tym badaniu więcej niż raz.