Kombinationstherapie mit Entinostat und Pembrolizumab bei rezidivierten und refraktären Lymphomen

Einschlusskriterien:

• Der Patient ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt
• Der Patient hat eine histologisch bestätigte Diagnose eines klassischen Hodgkin-Lymphoms in der aufnehmenden Einrichtung.
• Patienten mit Hodgkin-Lymphom müssen mindestens 2 vorherige Therapien erhalten haben. Die Patienten sollten eine autologe Transplantation abgelehnt haben oder nicht in Frage kommen
• Früherer HDAC-Inhibitor und/oder Anti-PD1-, Anti-PDL1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-zytotoxischer T-Lymphozyten-assoziierter Antigen 4 (CTLA-4)-Antikörper erlaubt, solange der Patient einen klinischen Nutzen davon hatte. Patienten können derzeit zum Zeitpunkt des Screenings einen Checkpoint-Inhibitor oder HDAC-Inhibitor, einschließlich eines der Studienmedikamente, einnehmen.
• Der Patient hat mindestens eine Stelle mit messbarer Erkrankung (≥ 1,5 cm), bei der es sich um einen Lymphknoten oder eine extranodale Läsion handeln kann, die innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienmedikation in Screening-Bildgebungsstudien zu sehen ist
• Der Patient hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

• Der Patient hat eine angemessene Knochenmark- und Organfunktion durch:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l
  • Blutplättchen ≥75 x 10^9/L
  • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl

  • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 1,5 x ULN (bzw

    ≤3 x ULN, wenn die Leber an der Erkrankung beteiligt ist

  • Gesamtserumbilirubin oder Plasmabilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN mit direktem Bilirubin im Normalbereich bei Patienten mit dokumentierter Leberbeteiligung, gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
  • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombin
  • Zeit (PT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
  • Patienten mit GFR > 45 ml/min. Patienten mit einer GFR von 45–59 ml/min sind geeignet, werden jedoch gemäß Abschnitt 9.0.1 einer Dosisanpassung unterzogen
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Die Probanden müssen sich ab dem Tag des Beginns der Studienmedikation (oder 14 Tage vor Beginn der Studienmedikation zur oralen Kontrazeption) während der gesamten Studie und bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie an die Verhütungsvorschrift halten.

Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

• Männliche Probanden im gebärfähigen Alter (Abschnitt 9.8.2) müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Abschnitt 9.8.2 beschrieben. Die Probanden müssen sich ab dem Tag des Beginns der Studienmedikation (oder 14 Tage vor Beginn der Studienmedikation zur oralen Kontrazeption) während der gesamten Studie und bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie an die Verhütungsvorschrift halten.

Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

Ausschlusskriterien:

• Diagnostiziert oder behandelt wegen Malignität, die nicht der untersuchten Indikation entspricht, mit Ausnahme von

  • Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei der mindestens 2 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine bekannte aktive Krankheit vorhanden war
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Geschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV)
• Aktive Hepatitis B- oder C-Infektion
• Geschichte der aktiven TB (Bacillus Tuberculosis)
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Prüfstudie oder Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat und Erhalt einer Studientherapie oder Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Bekannte Beteiligung des ZNS-Lymphoms
• Jede unkontrollierte aktive systemische Infektion oder lebensbedrohliche Krankheit, Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption oder den Metabolismus von Entinostat-Kapseln beeinträchtigen oder die Studie beenden könnte Ergebnisse mit unangemessenem Risiko.
• Jegliche (nicht infektiöse) Pneumonitis in der Vorgeschichte, die Steroide erforderte, Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis
• Myokardinfarkt oder arterielle thromboembolische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn oder schwere oder instabile Angina pectoris, New York Heart Association (NYHA)-Krankheit der Klassen III oder IV oder ein QTc-Intervall > 470 ms.
• Vorgeschichte von Torsades de Pointes, ventrikulärer Tachykardie oder Kammerflimmern innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
• Unkontrollierte Herzinsuffizienz oder Bluthochdruck oder unkontrollierter Diabetes mellitus
• Jede aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (ausgeschlossen/Ausnahme von der Regel: Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter, Typ-I-Diabetes mellitus, Patienten mit Hypothyreose, die auf Hormonersatz stabil sind, Sjörgen-Syndrom, Psoriasis nicht erforderlich systemische Behandlung oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser nicht zu erwarten ist).
• Jedes Syndrom, das innerhalb von 7 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine fortlaufende systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Hinweis: Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen sind erlaubt
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt
• Hatte innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 einen früheren monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) oder hatte anhaltende und unkontrollierte Nebenwirkungen aus der letzten vorherigen Therapie.
• Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ
• Hat kürzlich innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine Chemotherapie erhalten

• Hat vor dem Studientag 1 kürzlich eine niedermolekulare Therapie innerhalb von 3 Halbwertszeiten des Wirkstoffs erhalten

  °Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf </= Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit </= Grad 2 Neuropathie können teilnahmeberechtigt sein

• Hat eine Strahlentherapie erhalten (mit Ausnahme der Bestrahlung eines Bereichs [z. beteiligte nodal sit], die die Bewertung des Ansprechens an anderen Stellen nicht beeinträchtigt) innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1

  °Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben

• Allergie gegen Benzamid oder inaktive Bestandteile von Entinostat