Wpływ kwasu obetycholowego na transport kwasów żółciowych w PBC badanym za pomocą 11C-cholilo-sarkozyny PET/CT

Tło

Pierwotne żółciowe zapalenie dróg żółciowych (PBC) jest przewlekłą autoimmunologiczną chorobą wątroby charakteryzującą się cholestazą i marskością wątroby. Patogeneza obejmuje upośledzone wydzielanie kwasów żółciowych do żółci przez wątrobę i drogi żółciowe. W rezultacie zmniejsza się przepływ żółci, a zmniejszona zawartość kwasów żółciowych w jelitach prowadzi do upośledzenia wchłaniania lipidów i witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, biegunek, ogólnego świądu i zmęczenia.

Kwasy żółciowe są transportowane z krwi do hepatocytów przez białka transportujące polipeptyd kotransportujący taurocholan Na+ (NTCP) i polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP) i wydzielane z hepatocytów do przewodów żółciowych przez pompę eksportującą sole żółciowe (BSEP) i oporność wielolekową białko typu 3 (MDR3). Dysfunkcja BSEP najprawdopodobniej odgrywa kluczową rolę patogenetyczną w PBC.

Kwas ursodeoksycholowy (UDCA) jest dihydroksylowanym kwasem żółciowym i jedynym zatwierdzonym obecnie lekiem do leczenia PBC. W większości przypadków UDCA może opóźnić lub zapobiec postępowi choroby. Jednak pewna podgrupa pacjentów nie reaguje odpowiednio na UDCA i dla tych pacjentów potrzebne są nowe terapie.

BSEP jest indukowany przez jądrowy receptor kwasu żółciowego (BAR), znany również jako receptor farnezoidu X (FXR). Kwas obetycholowy (INT-747, Intercept) (OCA) jest agonistą FXR i indukuje BSEP.

Podawanie OCA może zatem zwiększać wątrobowo-żółciowe wydzielanie kwasów żółciowych, co jest mechanizmem odpowiedzialnym za korzystne efekty terapeutyczne w PBC.

Cholilosarkozyna to syntetyczny sprzężony kwas żółciowy (sarkozyna = metylo-glicyna), który jest nietoksyczny, nie jest metabolizowany w jelitach ani w wątrobie i jest transportowany przez BSEP. Przezwątrobowy transport kwasów żółciowych można ocenić u ludzi za pomocą PET/CT wątroby, stosując znakowaną 11C cholilosarkozynę (11C-CSar) jako znacznik. W badaniach na świniach 11C-CSar jest przetwarzany przez wątrobę jako naturalny kwas żółciowy (1). Pokazują to badania na ludziach (2).

• 11C-CSar jest chciwie wychwytywany przez wątrobę i determinowany przepływem
• Wydzielanie 11C-CSar z hepatocytów do żółci jest zmniejszone podczas cholestazy i
• 11C-CSar przepływ wsteczny z hepatocytów do krwi podczas cholestazy

Pacjenci

8 pacjentów z PBC

• którzy nie reagują odpowiednio na leczenie UDCA, definiowani jako ALP > 2-krotność górnego poziomu normy w okresie 6 miesięcy
• Pacjenci są rekrutowani ze Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus, Oddziału Hepatologii i Gastroenterologii.

Sparowany projekt badania

• 11C-CSar PET/CT przed i po 3 miesiącach leczenia OCA lub placebo.

Metody

PET/CT: Początkowa tomografia komputerowa z niską dawką w celu anatomicznego zdefiniowania wyników badań PET i korekcji atenuacji danych PET. Dynamiczny 60-minutowy zapis PET stężenia radioaktywności tkankowej w czasie po wstrzyknięciu dożylnym w bolusie 100 MBq 11C-CSar i wlewie dożylnym 100 MBq 11C-CSar. Podczas badania PET podaje się ICG w postaci stałego wlewu dożylnego w celu pomiaru przepływu krwi przez wątrobę, wykorzystywanego w analizie kinetycznej, oraz pobiera się próbki krwi z cewników w tętnicy promieniowej i żyle wątrobowej (stężenia 11C-CSar we krwi do obliczeń kinetycznych , ICG i gazometrii do celów monitorowania).

Próby wątrobowe w punktach czasowych badania PET/CT: ALT, ALP, GGT w osoczu, bilirubina, sole kwasów żółciowych, IRN, płytki krwi, hemoglobina, przeciwciała mitochondrialne; odprawa ICG.

Surowe dane obejmują przebiegi czasowe stężeń 11C-CSar w tkance wątroby i przewodzie żółciowym wspólnym wątroby (zapisy PET) oraz stężenia 11C-CSar we krwi tętniczej i żylnej wątroby (próbki krwi); wątrobowy przepływ krwi, wątrobowy gradient ciśnienia żylnego (HVPG), trzewny pobór tlenu.

Dane 11C-CSar obejmują klirens 11C-CSar z krwi do hepatocytów iz hepatocytów do kanalików żółciowych, frakcje ekstrakcji naczyń, frakcję wydzielania żółci, czasy pasażu itp.