Badanie fazy II pembrolizumabu i lenwatynibu w zaawansowanych wysokozróżnicowanych guzach neuroendokrynnych

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie/Warunek włączenia do badania: dobrze zróżnicowane nowotwory neuroendokrynne z przerzutami pochodzenia płucnego, grasicy, jelita cienkiego i jelita grubego z przerzutami (w tym nieznane pierwotne)
• Dowody radiologiczne progresji choroby ze skanem dokumentującym progresję występującą w ciągu 8 miesięcy od podpisania świadomej zgody
• Co najmniej dwie wcześniejsze linie leczenia systemowego. Jeśli jedyną wcześniejszą linią leczenia była adiuwantowa lub neoadiuwantowa, pacjent musi zakończyć leczenie w ciągu 12 miesięcy. Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych terapii.
• Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie.
• ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Mieć mierzalną chorobę w oparciu o kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Wykazać odpowiednią funkcję narządów i wartości laboratoryjne. Wszystkie badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia.
• Kobiety w wieku rozrodczym (FOCBP) powinny mieć ujemną ciążę w surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku.
• FOCBP musi wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji zgodnie z dokumentacją badania przez okres 120 dni od przyjęcia ostatniej dawki badanego leku.
• Uczestnicy płci męskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji zgodnie z dokumentacją badania, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

Kryteria wyłączenia:

• Słabo zróżnicowany rak neuroendokrynny
• Guz neuroendokrynny trzustki
• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczyła w badaniu badanego środka i otrzymała badaną terapię lub używała badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
• Znana historia aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Przeszedł wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem. - Uwaga: Potencjalni uczestnicy z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania. Uwaga: Jeśli przeszedłeś poważną operację w ciągu 3 tygodni, musisz odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii. Odpowiednie gojenie się ran po poważnych operacjach musi być ocenione klinicznie, niezależnie od czasu, jaki upłynął, aby kwalifikować się do leczenia.
• Poważna niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
• Ma wcześniej istniejącą przetokę żołądkowo-jelitową (GI) lub inną niż żołądkowo-jelitową >/= stopnia 3
• Ma znaczne zaburzenia sercowo-naczyniowe w ciągu 12 miesięcy od przyjęcia pierwszej dawki badanego leku
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.
• Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Potencjalni uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
• Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat. Terapia zastępcza nie jest uważana za formę leczenia systemowego.
• Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zniekształcić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie uczestnika opinia prowadzącego badanie.
• Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, spodziewające się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2.
• Otrzymał wcześniejszą terapię inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) (np. sunitynib, pazopanib, kabozantynib)
• Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
• Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi >150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >90 mmHg pomimo optymalnego postępowania medycznego
• Zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy, w tym przemijające niedokrwienie, napady, zakrzepica żył głębokich w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Zaburzenia krwotoczne lub zakrzepowe lub stosowanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna lub podobne środki wymagające monitorowania terapeutycznej międzynarodowej dawki znormalizowanej (INR). (leczenie heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) jest dozwolone)
• Znaczne wydłużenie odstępu QT/QTc przed rozpoczęciem badania (odstęp QTc ≥ 480 ms) metodą Fridericia (QTc = QT/RR0,33) do analizy odstępu QTc
• Klinicznie istotne krwawienie w ciągu 4 tygodni
• Medyczna potrzeba dalszego stosowania silnych inhibitorów/induktorów CYP3A4
• Klirens kreatyniny <30 ml/min
• Każdy stan upośledzający zdolność pacjenta do połykania całych tabletek lub zaburzenia wchłaniania z przewodu pokarmowego, które w opinii badacza mogą wpływać na wchłanianie lenwatynibu