Fase II-studie van pembrolizumab en lenvatinib in goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren in een gevorderd stadium

Inclusiecriteria:

• Diagnose/voorwaarde voor deelname aan het onderzoek: gemetastaseerde goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van primaire long-, thymus-, dunne darm- en colorectale oorsprong (inclusief onbekende primaire tumor)
• Bewijs van radiografische ziekteprogressie met scan die progressie documenteert die optreedt binnen 8 maanden na ondertekening van geïnformeerde toestemming
• Ten minste twee eerdere lijnen van systemische behandeling. Als de enige eerdere behandelingslijn adjuvant of neoadjuvant was, moet de patiënt de behandeling binnen 12 maanden hebben voltooid. Er is geen limiet aan het aantal eerdere therapieën.
• Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces.
• ≥ 18 jaar oud op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Meetbare ziekte hebben op basis van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
• Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Demonstreer adequate orgaanfunctie en laboratoriumwaarden. Alle screeningslaboratoria moeten binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.
• Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd (FOCBP) moeten binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve serumzwangerschap hebben.
• FOCBP moet ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken zoals uiteengezet in de onderzoeksdocumentatie gedurende de periode van 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.
• Mannelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van een adequate anticonceptiemethode zoals beschreven in de onderzoeksdocumentatie, te beginnen met de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie.

Uitsluitingscriteria:

• Slecht gedifferentieerd neuro-endocrien carcinoom
• Pancreas neuro-endocriene tumor
• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
• Een diagnose van immunodeficiëntie of systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie krijgt binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
• Bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
• Overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen.
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
• Eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel. - Opmerking: Potentiële deelnemers met ≤ Graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek. Opmerking: als u binnen 3 weken een grote operatie heeft ondergaan, moet u vóór aanvang van de therapie voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep. Adequate wondgenezing na een grote operatie moet klinisch worden beoordeeld, onafhankelijk van de tijd die is verstreken om in aanmerking te komen.
• Ernstige niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Heeft reeds >/= Graad 3 gastro-intestinale (GI) of niet-GI fistel
• Heeft een significante cardiovasculaire stoornis binnen 12 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.
• Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Potentiële deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was. Vervangingstherapie wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, of huidige pneumonitis.
• Een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de proefpersoon is om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de behandelend onderzoeker.
• Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Zwanger of borstvoeding gevend, of in verwachting zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel.
• Is eerder behandeld met een tyrosinekinaseremmer (TKI) (bijv. sunitinib, pazopanib, cabozantinib)
• Bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
• Bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als systolische bloeddruk >150 mmHg of diastolische druk >90 mmHg, ondanks optimale medische behandeling
• Trombotische of embolische voorvallen zoals een cerebrovasculair accident inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen, DVT in de afgelopen 6 maanden
• Bloedingen of trombotische stoornissen of het gebruik van anticoagulantia, zoals warfarine, of vergelijkbare middelen die therapeutische internationale genormaliseerde ratio (INR) monitoring vereisen. (Behandeling met heparine met laag molecuulgewicht (LMWH) is toegestaan)
• Duidelijke basislijnverlenging van het QT/QTc-interval (QTc-interval ≥ 480 msec) met behulp van de Fridericia-methode (QTc = QT/RR0,33) voor QTc-analyse
• Klinisch significante bloeding binnen 4 weken
• Medische noodzaak voor het voortgezette gebruik van krachtige remmers/inductoren van CYP3A4
• Creatinineklaring <30 ml/min
• Elke aandoening die het vermogen van de patiënt om hele pillen door te slikken verslechtert of gastro-intestinale malabsorptie die, naar de mening van de onderzoeker, de absorptie van lenvatinib kan beïnvloeden