Czy niedobór żelaza jest przyczyną anemii wśród kobiet w Kambodży?

Tło:

Anemia jest poważnym problemem zdrowia publicznego w Kambodży, dotykającym około 44% kobiet w wieku rozrodczym. Zdefiniowana jako stężenie hemoglobiny (Hb) poniżej 120 g/l, niedokrwistość może zwiększać ryzyko wystąpienia niekorzystnych wyników ciąży oraz upośledzać zdolność do pracy i produktywność. Potencjalnymi przyczynami anemii są złe odżywianie (np. niedobory mikroelementów), genetyczne zaburzenia Hb (np. talasemia) oraz stany zapalne i choroby.

Na całym świecie uważa się, że najczęstszą przyczyną niedokrwistości jest niedokrwistość z niedoboru żelaza (IDA). Przyjęto, że jest to główna przyczyna anemii w Kambodży, ponieważ w kambodżańskiej diecie, która składa się głównie z ryżu, brakuje bogatych w żelazo źródeł pożywienia zwierzęcego. Jednak nasze ustalenia z poprzedniego badania w Kambodży (badanie finansowane przez rząd Kanady, badające wiele interwencji w celu poprawy bezpieczeństwa żywnościowego i żywieniowego) wykazały, że IDA prawie nie istnieje i kwestionuje to założenie. W badaniu przekrojowym obejmującym 450 kobiet z obszarów wiejskich Kambodży tylko 1,0% miało poziomy Hb i ferrytyny wskazujące na IDA (Hb <120 g/l i ferrytyna <15 μg/l). Krajowe badanie przeprowadzone przez UNICEF w 2014 roku wykazało podobnie niskie wskaźniki IDA (Dr. Arnaud Laillou, UNICEF Kambodża). Ponadto inne mikroelementy, o których wiadomo, że są związane z anemią, również były niskie (<3%), w tym kwas foliowy i witaminy B12 i B6. Z drugiej strony przeważały inne składniki odżywcze, o których wiadomo, że są związane z niedokrwistością, takie jak niedobór cynku i ryboflawiny (odpowiednio 30% i 82%). Ponadto 54% kobiet Prey Veng miało genetyczne zaburzenie Hb (np. α-talasemię), które są chorobami dziedzicznymi, które mogą skutkować wadliwą strukturą Hb i/lub upośledzać produkcję Hb, z których każda może zmniejszać stężenie Hb i zwiększyć ryzyko anemii. Ponadto genetyczne zaburzenia Hb powodują wzrost stężenia ferrytyny i rozpuszczalnego receptora transferyny (sTfR), co zmniejsza czułość diagnostyczną tych biomarkerów w identyfikacji IDA.

W 2011 roku Ministerstwo Zdrowia Kambodży (MOH) zaleciło cotygodniową suplementację żelaza i kwasu foliowego (IFA) wszystkim kobietom w wieku rozrodczym, zgodnie z wytycznymi WHO. Jednakże, jeśli niedobór żelaza nie jest główną przyczyną anemii, to w najlepszym przypadku suplementacja jest stratą cennych zasobów, aw najgorszym może spowodować szkody. Co więcej, uzasadnienie dostarczania wielu mikroelementów tej populacji nie zostało jeszcze udowodnione, pomimo nacisków ze strony niektórych organizacji, takich jak WHO. Istnieje pilna potrzeba przeprowadzenia badania w celu wyjaśnienia, czy niedobory żelaza lub innych mikroelementów są główną przyczyną anemii w Kambodży.

Hipotezy badawcze:

Grupa suplementowana żelazem będzie miała znacznie wyższe średnie stężenie Hb niż grupa placebo po 12 tygodniach, co wskazuje na częstsze występowanie niedoboru żelaza niż sugerowały biomarkery ferrytyny i sTfR na początku badania. Wiele mikroelementów z grupą żelaza będzie miało znacznie wyższe średnie stężenie Hb niż grupa suplementowana samym żelazem, co wskazuje, że dodatek innych mikroelementów przynosi korzyści w zmniejszaniu anemii. Liczba retikulocytów jest najbardziej czułym biomarkerem do przewidywania odpowiedzi na terapię żelazem.

Cele i zadania badawcze:

Cel 1. Aby ustalić, czy niedobór żelaza występuje wśród kobiet w Kambodży, gdzie powszechne są genetyczne zaburzenia Hb i stany zapalne, poprzez przeprowadzenie randomizowanej kontrolowanej próby suplementacji żelaza.

Cel 1: Porównanie stężenia Hb (g/l) po 12 tygodniach suplementacji u kobiet w celu określenia, czy żelazo istotnie poprawia stężenie Hb w porównaniu z placebo.

Cel 2: Ustalenie, czy dodatek innych mikroelementów przynosi dodatkowe korzyści suplementacji żelaza, poprzez przeprowadzenie badania czynnikowego 2 x 2.

Cel 2: Porównanie stężenia Hb (g/l) w czterech grupach (wiele mikroelementów z żelazem, wiele mikroelementów bez żelaza, samo żelazo i placebo) po 12 tygodniach.

Cel 3. Zbadanie wielu biomarkerów niedoboru żelaza w celu określenia, który z nich jest najbardziej czuły i swoisty do przewidywania odpowiedzi na żelazo lub wiele mikroelementów z suplementacją żelaza.

Cel 3: Określenie, które ze wskaźników hematologicznych (wyjściowe wartości ferrytyny, sTfR, liczby retikulocytów i hepcydyny) mają największą zdolność diagnostyczną do przewidywania odpowiedzi na terapię żelazem po 12 tygodniach przy użyciu analizy charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC).

Projekt badania:

Przez 12 tygodni będzie prowadzone 2 x 2 czynnikowe, podwójnie ślepe, randomizowane badanie kontrolne. Łącznie około 800 kobiet (18-45 lat) z anemią zostanie zrekrutowanych i losowo przydzielonych do 1 z 4 grup: wiele mikroelementów z żelazem, wiele mikroelementów bez żelaza, samo żelazo lub placebo.

Ludność i otoczenie: Kobiety z Kambodży będą rekrutowane do lokalnych ośrodków zdrowia przy użyciu dogodnych próbek z 4 losowo wybranych wiosek w obszarze podmiejskim prowincji Kampong Chhnang. Ta prowincja znajduje się około 1,5 godziny drogi od stolicy kraju, Phnom Penh.

Randomizacja: Kobiety zostaną losowo przydzielone w stosunku 1:1 z wygenerowanej komputerowo listy losowej do jednej z czterech interwencji (n=200 w każdej grupie). Randomizacja do grupy leczonej lub kontrolnej zmniejszy błąd systematyczny i czynniki zakłócające, które mogą wpływać na odpowiedź Hb (wynik). Producenci kapsułek żelowych będą odpowiedzialni za zaślepienie czterech interwencji w czasie pakowania kapsułek i zachowają poufność zawartości kapsułek do czasu zakończenia badania.

Metody:

Krew zostanie pobrana na początku badania oraz po 1 i 12 tygodniach od interwencji i oceniona pod kątem Hb, biomarkerów hematologicznych (liczba retikulocytów, MCV, RDW, hepcydyna), mikroelementów i biomarkerów żelaza (witamina B12, kwas foliowy, cynk, ryboflawina, ferrytyna, sTfR, RBP) stany zapalne (AGP i CRP) oraz genetyczne zaburzenia Hb. Użyjemy ogólnego modelu liniowego do pomiaru różnic w stężeniu Hb w czterech grupach po interwencji. Krzywe charakterystyczne działania odbiornika zostaną wykorzystane do określenia zdolności diagnostycznej wielu wskaźników hematologicznych do przewidywania odpowiedzi na terapię żelazem.

Implikacje: Te translacyjne badania są pilnie potrzebne w Kambodży, aby zgromadzić dowody potrzebne do poinformowania Ministerstwa Zdrowia o strategiach, polityce i programach ograniczania, zapobiegania i leczenia anemii wśród kobiet w Azji Południowo-Wschodniej (~ 300 000 000) oraz wśród imigrantów z Azji Południowo-Wschodniej w Kanadzie (która będzie liczyć ~ 450 000 do 2031 r.).