Badanie kliniczne oceniające dwa protokoły leczenia lekami immunosupresyjnymi. Patrząc na 3-letnią częstość występowania CLAD. (ScanCLAD)

Aktywny komparator: Ramię A: Cyklosporyna

Grupa A: cyklosporyna A, mykofenolan mofetylu (MMF) i kortykosteroidy zgodnie z lokalną praktyką i zatwierdzoną etykietą.

Lek: Cyklosporyna

Cyklosporyna A (Sandimmun Neoral® lub podobny):

• Cyklosporyna A podawana doustnie przed przeszczepem w dawce 2-3 mg/kg.
• Kontynuacja 1. dnia poststopu w dawce 3mg/kgx2, zgodnie z lokalną praktyką i stężeniem we krwi: 0-3 miesiące 250-300; 3-6 miesięcy 200-250; 6-12 miesięcy 150-200; >12 miesięcy 100-150 ng/ml. Cyklosporyna A będzie podawana dwa razy dziennie.

Inne nazwy:

• Sandimmun neuronowy

Lek: Mykofenolan mofetylu (MMF)

Dawka docelowa MMF: 2000 mg/dzień (1gx2):

o Kontrolowane przez pojedynczy pomiar pola pod krzywą (AUC) w dniu 90 z docelowym AUC między 40 a 60 mg.h/l i odpowiednio skorygowane.

Inne nazwy:

• Cellcept

Lek: Królicza globulina przeciw tymocytom

Terapia indukcyjna: Thymoglobulin® (królicza globulina przeciw tymocytom) (1,5 mg/kg podawana bezpośrednio po operacji).

Inne nazwy:

• Tymoglobulina®

Lek: Kortykosteroidy

Kortykosteroidy:

• Dzień 0 (dzień przeszczepu płuca); 500+500mg metyloprednizolonu iv. przed reperfuzją, czyli przywróceniem przepływu krwi do przeszczepionego alloprzeszczepu.
• Od dnia 1: Rozpoczęcie od 0,2 mg/kg/dzień; zwężona do 0,1 mg/kg 3-6 miesięcy; mniej niż 0,1 mg/kg > 6 miesięcy.

Inne nazwy:

• Metyloprednizolon

Eksperymentalny: Ramię B: takrolimus

Grupa B: takrolimus (Advagraf), mykofenolan mofetylu (MMF) i kortykosteroidy.

Lek: Mykofenolan mofetylu (MMF)

Dawka docelowa MMF: 2000 mg/dzień (1gx2):

o Kontrolowane przez pojedynczy pomiar pola pod krzywą (AUC) w dniu 90 z docelowym AUC między 40 a 60 mg.h/l i odpowiednio skorygowane.

Inne nazwy:

• Cellcept

Lek: Królicza globulina przeciw tymocytom

Terapia indukcyjna: Thymoglobulin® (królicza globulina przeciw tymocytom) (1,5 mg/kg podawana bezpośrednio po operacji).

Inne nazwy:

• Tymoglobulina®

Lek: Kortykosteroidy

Kortykosteroidy:

• Dzień 0 (dzień przeszczepu płuca); 500+500mg metyloprednizolonu iv. przed reperfuzją, czyli przywróceniem przepływu krwi do przeszczepionego alloprzeszczepu.
• Od dnia 1: Rozpoczęcie od 0,2 mg/kg/dzień; zwężona do 0,1 mg/kg 3-6 miesięcy; mniej niż 0,1 mg/kg > 6 miesięcy.

Inne nazwy:

• Metyloprednizolon

Lek: Takrolimus

• Takrolimus należy podawać doustnie przed przeszczepem w dawce 0,1 mg/kg.
• Kontynuacja 1. dnia po odstawieniu zgodnie z lokalną praktyką i stężeniem we krwi: 0-3 miesiące 10-14, 3-6 miesięcy 8-12, 6-12 miesięcy 8-10, >12 miesięcy 6-8 ng/ml. Takrolimus będzie podawany raz na dobę.

Inne nazwy:

• Advagraf®

Liczba pacjentów z występowaniem CLAD

Skumulowana częstość występowania CLAD (w tym zarówno BOS, jak i RAS, zgodnie z definicją w Załączniku II) po przeszczepieniu płuc.

Liczba pacjentów z występowaniem CLAD

Skumulowana częstość występowania CLAD (w tym zarówno BOS, jak i RAS, zgodnie z definicją w Załączniku II) po 48 miesiącach od przeszczepienia płuca.

Liczba pacjentów z występowaniem CLAD

Skumulowana częstość występowania CLAD (w tym zarówno BOS, jak i RAS, zgodnie z definicją w Załączniku II) po 60 miesiącach od przeszczepienia płuca.

Liczba pacjentów z występowaniem CLAD

Skumulowana częstość występowania CLAD (w tym zarówno BOS, jak i RAS, zgodnie z definicją w Załączniku II) po 72 miesiącach od przeszczepienia płuca.

Współczynnik filtracji kłębuszkowej

Czynność nerek oceniana na podstawie pomiaru szybkości przesączania kłębuszkowego

Pierwotna dysfunkcja przeszczepu

Skumulowana częstość pierwotnej dysfunkcji przeszczepu

Występowanie pierwotnej dysfunkcji przeszczepu

skumulowana częstość pierwotnej dysfunkcji przeszczepu

Przeżycie pacjenta

Przeżycie pacjenta

Przeżycie pacjenta

Przeżycie pacjenta

Skumulowana częstość występowania ostrego odrzucenia alloprzeszczepu i CLAD

Skumulowana częstość występowania ostrego odrzucenia alloprzeszczepu (AR) i CLAD. - Określone na podstawie kryteriów klinicznych, tomografii komputerowej (CT) i przezoskrzelowej biopsji płuca z płukaniem oskrzelowo-pęcherzykowym (BAL). - Liczba odrzuceń (za pośrednictwem komórek i przeciwciał), stratyfikowana według biopsji i niezweryfikowanych odrzuceń biopsyjnych.

Skumulowana częstość występowania ostrego odrzucenia alloprzeszczepu i CLAD

Skumulowana częstość występowania ostrego odrzucenia alloprzeszczepu (AR) i CLAD. - Określone na podstawie kryteriów klinicznych, tomografii komputerowej (CT) i przezoskrzelowej biopsji płuca z płukaniem oskrzelowo-pęcherzykowym (BAL). - Liczba odrzuceń (za pośrednictwem komórek i przeciwciał), stratyfikowana według biopsji i niezweryfikowanych odrzuceń biopsyjnych.

Skumulowana częstość występowania ostrego odrzucenia alloprzeszczepu i CLAD

Skumulowana częstość występowania ostrego odrzucenia alloprzeszczepu (AR) i CLAD. - Określone na podstawie kryteriów klinicznych, tomografii komputerowej (CT) i przezoskrzelowej biopsji płuca z płukaniem oskrzelowo-pęcherzykowym (BAL). - Liczba odrzuceń (za pośrednictwem komórek i przeciwciał), stratyfikowana według biopsji i niezweryfikowanych odrzuceń biopsyjnych.

Skumulowana częstość występowania BOS i RAS

Skumulowana częstość występowania BOS i RAS

Skumulowana częstość występowania BOS i RAS

Skumulowana częstość występowania BOS i RAS

Skumulowana częstość występowania BOS i RAS

Skumulowana częstość występowania BOS i RAS

Rozwój przeciwciał swoistych dla dawcy

Opracowanie przeciwciał specyficznych dla dawcy (DSA) zgodnie z określonym protokołem.

Rozwój przeciwciał swoistych dla dawcy

Opracowanie przeciwciał specyficznych dla dawcy (DSA) zgodnie z określonym protokołem.

Rozwój przeciwciał swoistych dla dawcy

Opracowanie przeciwciał specyficznych dla dawcy (DSA) zgodnie z określonym protokołem.

Czynność nerek mGFR

Czynność nerek oceniana na podstawie pomiaru współczynnika przesączania kłębuszkowego (mGFR), klirensu joheksolu lub Cr-EDTA.

Czynność nerek mGFR

Czynność nerek oceniana na podstawie pomiaru współczynnika przesączania kłębuszkowego (mGFR), klirensu joheksolu lub Cr-EDTA.

Czynność nerek mGFR

Czynność nerek oceniana na podstawie pomiaru współczynnika przesączania kłębuszkowego (mGFR), klirensu joheksolu lub Cr-EDTA.

Czynność nerek cGFR

Czynność nerek oceniano na podstawie obliczonego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (cGFR), za pomocą trzech różnych wzorów.

Czynność nerek cGFR

Czynność nerek oceniano na podstawie obliczonego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (cGFR), za pomocą trzech różnych wzorów.

Czynność nerek cGFR

Czynność nerek oceniano na podstawie obliczonego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (cGFR), za pomocą trzech różnych wzorów.

Czynność nerek cGFR

Czynność nerek oceniano na podstawie obliczonego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (cGFR), za pomocą trzech różnych wzorów.

Cukrzyca potransplantacyjna

Skumulowana częstość występowania cukrzycy potransplantacyjnej (PTDM) po transplantacji, jak zdefiniowano poniżej. Skumulowana częstość występowania

≥2 Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) ≥7,0 mmol/l ≥ 30 kolejnych dni w odstępie. Doustne leczenie hipoglikemizujące przez ≥30 kolejnych dni. Insulina ≥30 kolejnych dni. HgbA1c ≥6,5% (wg American Diabetes Association – ADA)Objawy cukrzycy i losowy poziom glukozy w osoczu (RPG) ≥11,1 mmol/L.

Stężenie glukozy w osoczu (2-hPG) po 2 godzinach ≥ 11,1 mmol/l podczas doustnego testu obciążenia glukozą (OGTT). Wyjściowe OGTT zostanie wykonane przed przeszczepem.

Cukrzyca potransplantacyjna

Skumulowana częstość występowania cukrzycy potransplantacyjnej (PTDM) po transplantacji, jak zdefiniowano poniżej. Skumulowana częstość występowania

≥2 Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) ≥7,0 mmol/l ≥ 30 kolejnych dni w odstępie. Doustne leczenie hipoglikemizujące przez ≥30 kolejnych dni. Insulina ≥30 kolejnych dni. HgbA1c ≥6,5% (wg American Diabetes Association – ADA) Objawy cukrzycy i losowe stężenie glukozy w osoczu (RPG) ≥ 11,1 mmol/L. Stężenie glukozy w osoczu (2-hPG) po 2 godzinach ≥ 11,1 mmol/l podczas doustnego testu obciążenia glukozą (OGTT). Wyjściowe OGTT zostanie wykonane przed przeszczepem.

Cukrzyca potransplantacyjna

Skumulowana częstość występowania cukrzycy potransplantacyjnej (PTDM) po transplantacji, jak zdefiniowano poniżej. Skumulowana częstość występowania

≥2 Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) ≥7,0 mmol/l ≥ 30 kolejnych dni w odstępie. Doustne leczenie hipoglikemizujące przez ≥30 kolejnych dni. Insulina ≥30 kolejnych dni. HgbA1c ≥6,5% (wg American Diabetes Association – ADA) Objawy cukrzycy i losowe stężenie glukozy w osoczu (RPG) ≥ 11,1 mmol/L. Stężenie glukozy w osoczu (2-hPG) po 2 godzinach ≥ 11,1 mmol/l podczas doustnego testu obciążenia glukozą (OGTT). Wyjściowe OGTT zostanie wykonane przed przeszczepem.

Cukrzyca potransplantacyjna

Skumulowana częstość występowania cukrzycy potransplantacyjnej (PTDM) po transplantacji, jak zdefiniowano poniżej - Skumulowana częstość występowania:

≥2 Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) ≥7,0 mmol/l ≥ 30 kolejnych dni w odstępie. Doustne leczenie hipoglikemizujące przez ≥30 kolejnych dni. Insulina ≥30 kolejnych dni. HgbA1c ≥6,5% (wg American Diabetes Association – ADA)Objawy cukrzycy i losowy poziom glukozy w osoczu (RPG) ≥11,1 mmol/L.

Stężenie glukozy w osoczu (2-hPG) po 2 godzinach ≥ 11,1 mmol/l podczas doustnego testu obciążenia glukozą (OGTT). Wyjściowe OGTT zostanie wykonane przed przeszczepem.

Leki przeciwcukrzycowe

Stosowanie leków przeciwcukrzycowych

Leki przeciwcukrzycowe

Stosowanie leków przeciwcukrzycowych

Leki przeciwcukrzycowe

Stosowanie leków przeciwcukrzycowych

Leki przeciwcukrzycowe

Stosowanie leków przeciwcukrzycowych

Leki przeciwnadciśnieniowe i obniżające poziom lipidów

Częstość występowania i liczba leków hipotensyjnych i hipolipemizujących

Leki przeciwnadciśnieniowe i obniżające poziom lipidów

Częstość występowania i liczba leków hipotensyjnych i hipolipemizujących

Leki przeciwnadciśnieniowe i obniżające poziom lipidów

Częstość występowania i liczba leków hipotensyjnych i hipolipemizujących

Białkomocz

Rozwój i nasilenie białkomoczu

Białkomocz

Rozwój i nasilenie białkomoczu

Białkomocz

Rozwój i nasilenie białkomoczu

Profil lipidowy

Profil lipidowy (cholesterol całkowity, cholesterol LDL, cholesterol HDL, trójglicerydy, TSH, T4, HbA1c)

Profil lipidowy

Profil lipidowy (cholesterol całkowity, cholesterol LDL, cholesterol HDL, trójglicerydy, TSH, T4, HbA1c)

Profil lipidowy

Profil lipidowy (cholesterol całkowity, cholesterol LDL, cholesterol HDL, trójglicerydy, TSH, T4, HbA1c)

Wirus cytomegalii

Występowanie wirusa cytomegalii (CMV), które wymagało leczenia (zakażenie CMV i zespół CMV).

Złośliwość stratyfikowana według zespołu limfoproliferacyjnego po przeszczepie (PTLD) i wszystkich innych nowotworów.

Skumulowana częstość występowania nowotworów złośliwych stratyfikowana według zespołu limfoproliferacyjnego po przeszczepie (PTLD) i wszystkich innych nowotworów.

Bezpieczeństwo i tolerancja

Bezpieczeństwo i tolerancja

Równoważność immunologiczna takrolimusu i cyklosporyny A

Równoważność immunologiczna takrolimusu raz dziennie (OD) i cyklosporyny A dwa razy dziennie (BiD) in vivo i in vitro, zgodnie z odrębnym protokołem.

Występowanie niepowodzeń leczenia

Występowanie niepowodzeń leczenia do lub po 36 miesiącach; zdefiniowany jako złożony punkt końcowy utraty przeszczepu, zgonu, utraty możliwości obserwacji lub przerwania leczenia z powodu braku skuteczności lub toksyczności (musi być spełniony co najmniej jeden warunek).

Przywrócenie funkcji prawego serca

Powrót funkcji prawego serca niezależnie od rozpoznania u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (TNP, kategorie 1-5 wg WHO 1-5).

Złożona miara wolności od AR, CLAD, przeszczepu i przeżycia pacjenta

Złożona miara wolności od pierwszego zdarzenia AR, CLAD, przeżycia przeszczepu i przeżycia pacjenta

Złożona miara wolności od AR, CLAD, przeszczepu i przeżycia pacjenta

Złożona miara wolności od pierwszego zdarzenia AR, CLAD, przeżycia przeszczepu i pacjenta

Złożona miara wolności od AR, CLAD, przeszczepu i przeżycia pacjenta

Złożona miara wolności od pierwszego zdarzenia AR, CLAD, przeżycia przeszczepu i pacjenta

Jakość życia oceniana za pomocą Kwestionariusza EQ5D

Jakość życia, względna różnica w czasie zostanie zbadana po LTx, gdzie postawiono 5 pytań, a odpowiedź zawiera się między 11111 (brak problemów) a 33333 (skrajne problemy we wszystkich wymiarach)

Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza St Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ)

Jakość życia, względna różnica w czasie zostanie zbadana po LTx. Całkowity wynik SGRQ waha się od 0 do 100, gdzie 100 oznacza najgorszą jakość życia.

Jakość życia oceniana za pomocą Kwestionariusza EQ5D

Jakość życia, względna różnica w czasie, zostanie zbadana po LTx, gdzie postawiono 5 pytań, a odpowiedź mieści się w przedziale od 11111 (brak problemów) do 33333 (skrajne problemy we wszystkich wymiarach).

Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza St Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ)

Jakość życia, względna różnica w czasie zostanie zbadana po LTx. Całkowity wynik SGRQ waha się od 0 do 100, gdzie 100 oznacza najgorszą jakość życia.

Jakość życia oceniana kwestionariuszem EQ5D (SGRQ)

Jakość życia, względna różnica w czasie, zostanie zbadana po LTx, gdzie postawiono 5 pytań, a odpowiedź mieści się w przedziale od 11111 (brak problemów) do 33333 (skrajne problemy we wszystkich wymiarach).

Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza St Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ)

Jakość życia, względna różnica w czasie zostanie zbadana po LTx. Całkowity wynik SGRQ waha się od 0 do 100, gdzie 100 oznacza najgorszą jakość życia.

Farmakokinetyka takrolimusu u pacjentów z populacji podgrupy mukowiscydozy

Zdefiniować farmakokinetykę takrolimusu na podstawie stężeń krwi pełnej w 0 h po podaniu u pacjentów bez mukowiscydozy (n=12) i u wszystkich włączonych pacjentów z mukowiscydozą (n=15-20) poddawanych pierwotnemu przeszczepieniu płuc (LTx) leczonych produktem Advagraf® opartym na immunosupresja.

Farmakokinetyka takrolimusu u pacjentów z populacji podgrupy mukowiscydozy

Zdefiniować farmakokinetykę na podstawie stężeń w krwi pełnej po 1 godzinie od podania takrolimusu pacjentom bez mukowiscydozy (n=12) i wszystkim włączonym pacjentom z mukowiscydozą (n=15-20) poddawanym pierwotnemu przeszczepieniu płuc (LTx) leczonym immunosupresją opartą na Advagraf® .

Farmakokinetyka takrolimusu u pacjentów z populacji podgrupy mukowiscydozy

Zdefiniować farmakokinetykę na podstawie stężeń w pełnej krwi po 2 godzinach od podania takrolimusu pacjentom bez mukowiscydozy (n=12) i wszystkim włączonym pacjentom z mukowiscydozą (n=15-20) poddawanym pierwotnemu przeszczepieniu płuc (LTx) leczonym immunosupresją opartą na Advagraf® .

Farmakokinetyka takrolimusu u pacjentów z populacji podgrupy mukowiscydozy

Zdefiniować farmakokinetykę na podstawie stężeń w pełnej krwi po 3 godzinach od podania takrolimusu pacjentom bez mukowiscydozy (n=12) i wszystkim włączonym pacjentom z mukowiscydozą (n=15-20) poddawanym pierwotnemu przeszczepieniu płuc (LTx) leczonym immunosupresją opartą na Advagraf® .

Farmakokinetyka takrolimusu u pacjentów z populacji podgrupy mukowiscydozy

Zdefiniować farmakokinetykę na podstawie stężeń w krwi pełnej po 4 godzinach od podania takrolimusu pacjentom bez mukowiscydozy (n=12) i wszystkim włączonym pacjentom z mukowiscydozą (n=15-20) poddawanym pierwotnemu przeszczepieniu płuc (LTx) leczonym immunosupresją opartą na Advagraf® .

Farmakokinetyka takrolimusu u pacjentów z populacji podgrupy mukowiscydozy

Zdefiniować farmakokinetykę na podstawie stężeń w pełnej krwi po 6 godzinach od podania takrolimusu pacjentom bez mukowiscydozy (n=12) i wszystkim włączonym pacjentom z mukowiscydozą (n=15-20) poddawanym pierwotnemu przeszczepieniu płuc (LTx) leczonym immunosupresją opartą na Advagraf® .

Farmakokinetyka takrolimusu u pacjentów z populacji podgrupy mukowiscydozy

Zdefiniować farmakokinetykę (na podstawie stężeń w pełnej krwi po 8 godzinach od podania i takrolimusu u pacjentów bez mukowiscydozy (n=12) i wszystkich włączonych pacjentów z mukowiscydozą (n=15-20) poddawanych pierwotnemu przeszczepieniu płuc (LTx) leczonych produktem Advagraf® oparte na immunosupresji.

Farmakokinetyka takrolimusu u pacjentów z populacji podgrupy mukowiscydozy

Zdefiniować farmakokinetykę (na podstawie stężeń pełnej krwi po 10 godzinach od podania i takrolimusu u pacjentów bez mukowiscydozy (n=12) i wszystkich włączonych pacjentów z mukowiscydozą (n=15-20) poddawanych pierwotnemu przeszczepieniu płuc (LTx) leczonych produktem Advagraf® oparte na immunosupresji.

Farmakokinetyka takrolimusu u pacjentów z populacji podgrupy mukowiscydozy

Zdefiniować farmakokinetykę (na podstawie stężeń w pełnej krwi po 12 godzinach od podania i takrolimusu u pacjentów bez mukowiscydozy (n=12) i wszystkich włączonych pacjentów z mukowiscydozą (n=15-20) poddawanych pierwotnemu przeszczepieniu płuc (LTx) leczonych preparatem opartym na Advagraf® -immunosupresja.

Farmakokinetyka takrolimusu u pacjentów z populacji podgrupy mukowiscydozy

Zdefiniować farmakokinetykę na podstawie stężeń pełnej krwi po 23 godzinach od podania i takrolimusu u pacjentów bez mukowiscydozy (n=12) i wszystkich włączonych pacjentów z mukowiscydozą (n=15-20) poddawanych pierwotnemu przeszczepieniu płuc (LTx) leczonych preparatem opartym na Advagraf® immunosupresja.

Farmakokinetyka takrolimusu u pacjentów z populacji podgrupy mukowiscydozy

Zdefiniować farmakokinetykę na podstawie stężeń pełnej krwi po 24 godzinach od podania i takrolimusu u pacjentów bez mukowiscydozy (n=12) i wszystkich włączonych pacjentów z mukowiscydozą (n=15-20) poddawanych pierwotnemu przeszczepieniu płuc (LTx) leczonych produktem Advagraf® opartym na immunosupresja.

Farmakokinetyka takrolimusu u pacjentów z populacji podgrupy mukowiscydozy

Zdefiniować farmakokinetykę takrolimusu jako konstrukcję AUC u pacjentów bez mukowiscydozy (n=12) i wszystkich włączonych pacjentów z mukowiscydozą (n=15-20) poddawanych pierwotnemu przeszczepieniu płuc (LTx) leczonych immunosupresją opartą na Advagraf®.

Farmakokinetyka takrolimusu u pacjentów z podgrupy mukowiscydozy

Zdefiniować farmakokinetykę takrolimusu jako konstrukcję AUC u pacjentów bez mukowiscydozy (n=12) i wszystkich włączonych pacjentów z mukowiscydozą (n=15-20) poddawanych pierwotnemu przeszczepieniu płuc (LTx) leczonych immunosupresją opartą na Advagraf®.