Waktosertib w skojarzeniu z pomalidomidem w nawrotowym lub nawrotowym i opornym na leczenie szpiczaku mnogim

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent wyraził dobrowolną pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem, które nie są częścią standardowej (niebędącej badaniem) opieki medycznej.
• U pacjenta rozpoznano wcześniej szpiczaka mnogiego na podstawie standardowych kryteriów.

• Pacjent ma nawrót choroby lub chorobę oporną na leczenie zgodnie z międzynarodowymi jednolitymi kryteriami odpowiedzi i musi być wcześniej leczony:

  • Inhibitor proteasomu i leki immunomodulujące imidy (IMiD)
  • Wszyscy pacjenci muszą mieć udokumentowaną progresję choroby w trakcie lub po ostatniej terapii przeciwszpiczakowej.
• Pacjent ma ocenę stanu sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

• Pacjent ma mierzalną chorobę zdefiniowaną jako co najmniej jedno z poniższych:

  • Białko M w surowicy ≥ 0,5 /dl (≥5 g/l)
  • Białko M w moczu ≥ 200 mg/24 godziny
  • Test wolnego łańcucha lekkiego (FLC) w surowicy: Zaangażowany test FLC ≥10 mg/dl (≥100 mg/l) i nieprawidłowy współczynnik FLC w surowicy (<0,26 lub >1,65)

• Kryteria włączenia do laboratorium klinicznego: W ciągu 14 dni (lub zgodnie z zaleceniami) przed podaniem badanego leku (leczenia) należy uzyskać następujące wyniki badań laboratoryjnych:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000 komórek/μl (nie można stosować czynnika wzrostu w ciągu ostatnich 5 dni)
  • Liczba płytek krwi ≥ 50 000/μl (bez transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 5 dni)
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST/SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT/SGPT) ≤ 3,0 x górna granica normy (GGN)
  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 2,0 mg/dl lub >3,0 x GGN u osób z dziedziczną łagodną hiperbilirubinemią
  • Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub na 24-godzinną zbiórkę moczu)
  • Stężenie wapnia w surowicy (z uwzględnieniem albumin) na poziomie lub poniżej GGN (leczenie hiperkalcemii jest dozwolone, a pacjent może zostać włączony, jeśli hiperkalcemia powróci do normalnego zakresu przy standardowym leczeniu).
• Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu przed rozpoczęciem leczenia badanego preparatem Vactosertib/POM. Test musi mieć czułość co najmniej 50 mIU/ml. Uczestnicy badania, którzy są FCBP, muszą albo zobowiązać się do ciągłej abstynencji od stosunków heteroseksualnych, albo rozpocząć dwie akceptowalne metody kontroli urodzeń, jedną wysoce skuteczną metodę i jedną dodatkową skuteczną metodę w tym samym czasie, co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania POM przez 30 dni po ostatniej dawki POM i 60 dni po ostatniej dawce Vactosertib. FCBP musi również wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych przez cały okres leczenia. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na użycie lateksowej lub syntetycznej prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z FCBP, nawet jeśli przeszli wazektomię od momentu podpisania formularza świadomej zgody do 60 dni po ostatniej dawce POM lub Vactosertib. Ci sami pacjenci nie mogą być dawcami nasienia. Przynajmniej raz na 28 dni wszystkie pacjentki muszą być informowane o środkach ostrożności związanych z ciążą i ryzyku narażenia płodu. Wszyscy pacjenci włączeni do tego badania muszą wyrazić zgodę na rejestrację i muszą spełniać wszystkie wymagania programu strategii oceny i ograniczania ryzyka związanego z pomalidomidem (POM REMS™).

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie Vactosertibem lub otrzymywanie jakiegokolwiek badanego leku w ciągu ostatnich 28 dni.
• Białaczka plazmocytowa
• Pacjenci z pojedynczym plazmacytomem
• Pacjenci, którzy przede wszystkim kwalifikują się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych
• Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, leki celowane, radioterapia i immunoterapia) w ciągu ostatnich 21 dni, z wyjątkiem środków alkilujących (np. melfalan) w ciągu ostatnich 28 dni.
• Wcześniejsze leczenie pomalidomidem.
• Osoby z aktywnym nowotworem złośliwym i/lub rakiem w wywiadzie, które mogą zakłócać ocenę punktów końcowych badania. Pacjenci z historią raka w przeszłości (w ciągu 2 lat od włączenia) ze znacznym potencjałem nawrotu i/lub trwającym aktywnym nowotworem złośliwym muszą zostać omówieni ze współpracownikiem badania, firmą MedPacto Inc., przed włączeniem do badania. Kwalifikują się pacjenci z następującymi rozpoznaniami nowotworowymi: nieczerniakowy rak skóry, rak in situ (w tym powierzchowny rak pęcherza moczowego), śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy i ograniczony do narządu rak gruczołu krokowego bez cech progresji choroby
• Dowolna reakcja niepożądana stopnia > 1. (zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (NCI CTC AE) w. 4.03) nieustępująca po wcześniejszym leczeniu lub niełatwa do opanowania i opanowania za pomocą leczenia podtrzymującego. Dopuszczalna jest obecność łysienia dowolnego stopnia i neuropatii obwodowej ≤ stopnia 2 bez bólu.
• Wcześniejsze allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych z aktywną chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) lub leczenie immunosupresyjne w ciągu 2 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Brak doustnych kortykosteroidów 3 dni przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego Vactosertib/POM; dozwolone są kortykosteroidy wziewne.
• Wiadomo, że pacjent jest zakażony ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub ma przewlekłe lub czynne zapalenie wątroby typu B (dodatni na obecność antygenu rdzeniowego lub powierzchniowego) lub aktywne zapalenie wątroby typu C.
• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa (np. niekontrolowana lub dowolna klasa 3 lub 4 według New York Heart Association (NYHA), zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowana lub niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub klinicznie istotne zaburzenia rytmu, które nie wystąpiły kontrolowane lekami).
• Poważne nieprawidłowości zidentyfikowane za pomocą EKG lub echokardiogramu (ECHO), według uznania Badacza.
• Obecność tętniaków aorty wstępującej lub napięcia aorty.
• Nadciśnienie, które nie jest kontrolowane standardowymi lekami (do 150/90 mmHg lub poniżej).
• Niekontrolowana, istotna klinicznie choroba płuc (np. przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), nadciśnienie płucne), która zdaniem badacza naraziłaby pacjenta na znaczne ryzyko powikłań płucnych podczas badania.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi niekontrolowana infekcja, zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC) lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Rumień wielopostaciowy w wywiadzie lub ciężka nadwrażliwość na wcześniejsze IMiD, takie jak talidomid i lenalidomid.
• Pacjenci wymagający hemodializy

• Pacjent otrzymuje leki:

  • Wyłącznie lub głównie eliminowane przez izozym 3A4 (CYP3A4) cytochromu P-450.
  • Wyłącznie lub głównie eliminowane przez urydyno-5'-difosfo (UDP)-glukuronylotransferazę 1A1 (UGT1A1).
  • Substraty dla białka oporności wielolekowej 1 transportera leków (MDR1) mają wąskie okno terapeutyczne; lub które są silnymi inhibitorami transportera leków MDR1.
• Pacjenci powinni odstawić silne inhibitory CYP1A2 (np. ciprofloksacyna i fluwoksamina) przez co najmniej pięć okresów półtrwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Niezdolność do tolerowania profilaktyki przeciwzakrzepowej (wymagane jednoczesne przyjmowanie leków)