Vactosertib in Kombination mit Pomalidomid bei rezidiviertem oder rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

• Der Patient hat vor der Durchführung von studienbezogenen Verfahren, die nicht Teil der standardmäßigen (nicht untersuchungsbezogenen) medizinischen Versorgung sind, eine freiwillige schriftliche Zustimmung nach Aufklärung gegeben.
• Bei dem Patienten wurde zuvor basierend auf Standardkriterien ein multiples Myelom diagnostiziert.

• Der Patient hat einen Rückfall oder eine refraktäre Erkrankung gemäß international einheitlichen Ansprechkriterien und muss zuvor eine Therapie erhalten haben mit:

  • Ein Proteasom-Inhibitor und immunmodulatorische Imid-Medikamente (IMiD)
  • Alle Probanden müssen während oder nach ihrer letzten Antimyelomtherapie eine dokumentierte Krankheitsprogression aufweisen.
• Der Patient hat einen Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2.

• Der Patient hat eine messbare Krankheit, die als mindestens eine der folgenden definiert ist:

  • Serum-M-Protein ≥ 0,5 /dL (≥5 g/L)
  • M-Protein im Urin ≥ 200 mg/24 Stunden
  • Assay für freie Leichtketten (FLC) im Serum: Beteiligter FLC-Assay ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) und anormales Serum-FLC-Verhältnis (< 0,26 oder > 1,65)

• Klinische Laboreinschlusskriterien: Die folgenden Laborergebnisse müssen innerhalb von 14 Tagen (oder wie vorgeschrieben) vor der Verabreichung des Studienmedikaments (Behandlung) erfüllt werden:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000 Zellen/μl (Wachstumsfaktor kann nicht innerhalb der letzten 5 Tage verwendet werden)
  • Thrombozytenzahl ≥ 50.000/μl (ohne Thrombozytentransfusion in den letzten 5 Tagen)
  • Aspartat-Aminotransferase (AST/SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Serum-Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/dL oder > 3,0 x ULN für Patienten mit hereditärer gutartiger Hyperbilirubinämie
  • Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung oder pro 24-Stunden-Urinsammlung)
  • Serumkalziumspiegel (korrigiert für Albumin) im oder unter dem ULN-Bereich (die Behandlung von Hyperkalzämie ist zulässig und der Patient kann sich anmelden, wenn die Hyperkalzämie mit der Standardbehandlung in den Normalbereich zurückkehrt).
• Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen vor Beginn der Studienbehandlung mit Vactosertib/POM einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben. Der Test muss eine Sensitivität von mindestens 50 mIU/mL haben. Studienteilnehmerinnen, die FCBP sind, müssen sich mindestens 28 Tage vor Beginn der POM-Einnahme bis 30 Tage danach entweder zur fortgesetzten Abstinenz vom heterosexuellen Verkehr verpflichten oder mit zwei akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung beginnen, einer hochwirksamen Methode und einer zusätzlichen wirksamen Methode der letzten POM-Dosis und 60 Tage nach der letzten Vactosertib-Dosis. FCBP muss außerdem während der gesamten Behandlungsdauer laufenden Schwangerschaftstests zustimmen. Männer müssen zustimmen, während des sexuellen Kontakts mit einem FCBP ein Latex- oder synthetisches Kondom zu verwenden, selbst wenn sie sich einer Vasektomie unterzogen haben, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 60 Tage nach der letzten Dosis von POM oder Vactosertib. Dieselben Patienten dürfen kein Sperma spenden. Alle Patientinnen müssen mindestens alle 28 Tage über Schwangerschaftsvorsorge und Risiken einer fötalen Exposition aufgeklärt werden. Alle Patienten, die in diese Studie aufgenommen werden, müssen der Registrierung zustimmen und alle Anforderungen des Pomalidomide Risk Evaluation and Mitigation Strategy (POM REMS™)-Programms erfüllen.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Therapie mit Vactosertib oder Erhalt eines Prüfmedikaments innerhalb der letzten 28 Tage.
• Plasmazell-Leukämie
• Patienten mit solitärem Plasmozytom
• Patienten, die primär für eine autologe Stammzelltransplantation in Frage kommen
• Vorherige Krebstherapie (Chemotherapie, zielgerichtete Wirkstoffe, Strahlentherapie und Immuntherapie) innerhalb der letzten 21 Tage, mit Ausnahme von alkylierenden Wirkstoffen (z. B. Melphalan) innerhalb der letzten 28 Tage.
• Vorbehandlung mit Pomalidomid.
• Probanden mit aktiver Malignität und/oder Krebsanamnese, die die Bewertung der Studienendpunkte verfälschen können. Patienten mit Krebs in der Vorgeschichte (innerhalb von 2 Jahren nach Eintritt) mit erheblichem Rezidivpotenzial und/oder anhaltender aktiver Malignität müssen vor Studieneintritt mit dem Studienpartner MedPacto Inc. besprochen werden. Patienten mit den folgenden neoplastischen Diagnosen sind teilnahmeberechtigt: Nicht-Melanom-Hautkrebs, Carcinoma in situ (einschließlich oberflächlichem Blasenkrebs), zervikale intraepitheliale Neoplasie und organbegrenzter Prostatakrebs ohne Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung
• Jede Nebenwirkung > Grad 1 (gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTC AE) v.4.03 des National Cancer Institute), die durch frühere Behandlungen nicht behoben wurde oder die nicht ohne Weiteres durch unterstützende Maßnahmen behandelt und kontrolliert werden konnte. Das Vorhandensein einer Alopezie jeden Grades und einer peripheren Neuropathie ≤ Grad 2 ohne Schmerzen ist zulässig.
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation mit aktiver Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) oder Behandlung mit immunsuppressiver Therapie in den 2 Monaten vor Studieneintritt.
• Keine oralen Kortikosteroide 3 Tage vor Beginn der Kombination Vactosertib/POM; Inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.
• Der Patient ist bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder hat eine chronische oder aktive Hepatitis-B- (Core- oder Surface-Antigen-positive) oder aktive Hepatitis-C-Infektion.
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. unkontrolliert oder Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association (NYHA), dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte oder instabile Angina, Myokardinfarkt oder Schlaganfall in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt oder klinisch signifikante Arrhythmien nicht medikamentös kontrolliert).
• Größere Anomalien, die durch EKG oder Echokardiogramm (ECHO) nach Ermessen des Ermittlers identifiziert wurden.
• Vorhandensein von Aneurysmen der aufsteigenden Aorta oder Aortenstress.
• Hypertonie, die nicht durch Standardmedikamente kontrolliert werden kann (bis 150/90 mmHg oder darunter).
• Unkontrollierte, klinisch signifikante Lungenerkrankung (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), pulmonale Hypertonie), die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten während der Studie einem erheblichen Risiko für Lungenkomplikationen aussetzen würde.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte Infektion, disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Vorgeschichte von Erythema multiforme oder schwerer Überempfindlichkeit gegenüber früheren IMiDs wie Thalidomid und Lenalidomid.
• Patienten, die eine Hämodialyse benötigen

• Der Patient erhält Medikamente, die:

  • Ausschließlich oder hauptsächlich durch Cytochrom P-450 Isozym 3A4 (CYP3A4) eliminiert.
  • Ausschließlich oder hauptsächlich durch die Uridin-5'-Diphospho (UDP)-Glucuronyltransferase 1A1 (UGT1A1) eliminiert.
  • Substrate für das Drug Transporter Multidrug Resistance Protein 1 (MDR1) haben ein enges therapeutisches Fenster; oder die starke Inhibitoren des Arzneimitteltransporters MDR1 sind.
• Die Patienten sollten starke CYP1A2-Hemmer (z. Ciprofloxacin und Fluvoxamin) mindestens fünf Halbwertszeiten vor Beginn der Studienbehandlung.
• Unfähigkeit, Thromboprophylaxe zu tolerieren (erforderliche gleichzeitige Medikation)