Vactosertib en association avec le pomalidomide dans le myélome multiple récidivant ou récidivant et réfractaire

Critère d'intégration:

• Le patient a donné son consentement éclairé écrit volontaire avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard (non expérimentaux).
• Le patient a déjà reçu un diagnostic de myélome multiple sur la base de critères standard.

• Le patient a une maladie récidivante ou réfractaire selon les critères de réponse internationaux uniformes et doit avoir déjà reçu un traitement avec :

  • Un inhibiteur du protéasome et des médicaments imides immunomodulateurs (IMiD)
  • Tous les sujets doivent avoir une progression documentée de la maladie pendant ou après leur dernier traitement antimyélome.
• Le patient a un score d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

• Le patient a une maladie mesurable définie comme au moins l'un des éléments suivants :

  • Protéine M sérique ≥ 0,5 /dL (≥5 g/L)
  • Protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 heures
  • Dosage des chaînes légères libres (FLC) sériques : dosage FLC impliqué ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) et rapport anormal des FLC sériques (<0,26 ou >1,65)

• Critères d'inclusion du laboratoire clinique : les résultats de laboratoire suivants doivent être obtenus dans les 14 jours (ou comme stipulé) avant l'administration du médicament à l'étude (traitement) :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1000 cellules/μl (le facteur de croissance ne peut pas être utilisé dans les 5 jours précédents)
  • Numération plaquettaire ≥ 50 000/μl (sans transfusion de plaquettes dans les 5 jours précédents)
  • Aspartate aminotransférase (AST/SGOT) et Alanine aminotransférase (ALT/SGPT) ≤ 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN)
  • Bilirubine totale sérique ≤ 2,0 mg/dL ou > 3,0 x LSN pour les sujets atteints d'hyperbilirubinémie bénigne héréditaire
  • Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min (calculée par l'équation de Cockcroft-Gault ou par collecte d'urine de 24 heures)
  • Taux de calcium sérique (corrigé pour l'albumine) égal ou inférieur à la plage de la LSN (le traitement de l'hypercalcémie est autorisé et le sujet peut s'inscrire si l'hypercalcémie revient à la normale avec un traitement standard).
• Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant le début du traitement de l'étude par Vactosertib/POM. Le test doit avoir une sensibilité d'au moins 50 mUI/mL. Les participantes à l'étude qui sont FCBP doivent soit s'engager à continuer à s'abstenir de rapports hétérosexuels, soit commencer deux méthodes acceptables de contraception, une méthode très efficace et une méthode efficace supplémentaire en même temps, au moins 28 jours avant qu'elle ne commence à prendre POM jusqu'à 30 jours après la dernière dose de POM et 60 jours après la dernière dose de Vactosertib. FCBP doit également accepter la poursuite des tests de grossesse pendant toute la durée du traitement. Les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif en latex ou synthétique lors d'un contact sexuel avec un FCBP même s'ils ont subi une vasectomie depuis la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 60 jours après la dernière dose de POM ou de Vactosertib. Ces mêmes patients ne doivent pas donner de sperme. Toutes les patientes doivent être informées au moins tous les 28 jours des précautions à prendre pendant la grossesse et des risques d'exposition du fœtus. Tous les patients inscrits à cet essai doivent accepter d'être inscrits et doivent se conformer à toutes les exigences du programme Pomalidomide Risk Evaluation and Mitigation Strategy (POM REMS™).

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par Vactosertib ou traitement médicamenteux expérimental au cours des 28 jours précédents.
• Leucémie à plasmocytes
• Patients atteints de plasmocytome solitaire
• Patients principalement éligibles à une greffe autologue de cellules souches
• Traitement anticancéreux antérieur (chimiothérapie, agents ciblés, radiothérapie et immunothérapie) dans les 21 jours précédents, à l'exception des agents alkylants (par exemple, le melphalan) dans les 28 jours précédents.
• Traitement antérieur par pomalidomide.
• Sujets ayant une malignité active et/ou des antécédents de cancer qui peuvent confondre l'évaluation des critères d'évaluation de l'étude. Les patients ayant des antécédents de cancer (dans les 2 ans suivant l'entrée) avec un potentiel substantiel de récidive et/ou une malignité active en cours doivent être discutés avec le collaborateur de l'essai, MedPacto Inc., avant l'entrée dans l'étude. Les patients présentant les diagnostics néoplasiques suivants sont éligibles : cancer de la peau autre que le mélanome, carcinome in situ (y compris le cancer superficiel de la vessie), néoplasie intraépithéliale cervicale et cancer de la prostate confiné à un organe sans signe de progression de la maladie
• Tout effet indésirable > grade 1 (selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTC AE) v.4.03) non résolu par des traitements antérieurs ou qui n'est pas facilement géré et contrôlé avec des soins de soutien. La présence d'une alopécie de tout grade et d'une neuropathie périphérique ≤ Grade 2 sans douleur est autorisée.
• Transplantation allogénique antérieure de cellules souches avec maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD) ou traitement par thérapie immunosuppressive dans les 2 mois précédant l'entrée à l'étude.
• Pas de corticoïdes oraux 3 jours avant le début des associations Vactosertib/POM ; les corticostéroïdes inhalés sont autorisés.
• Le patient est connu pour être positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou avoir une hépatite B chronique ou active (antigène central ou de surface positif) ou une infection active à l'hépatite C.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par exemple, non contrôlée ou toute classe 3 ou 4 de la New York Heart Association (NYHA), insuffisance cardiaque congestive, angor incontrôlé ou instable, antécédents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude, ou arythmies cliniquement significatives non contrôlée par des médicaments).
• Anomalies majeures identifiées par ECG ou échocardiogramme (ECHO), à la discrétion de l'investigateur.
• Présence d'anévrismes de l'aorte ascendante ou stress aortique.
• Hypertension qui n'est pas contrôlée par des médicaments standard (jusqu'à 150/90 mmHg ou moins).
• Maladie pulmonaire non contrôlée et cliniquement significative (par exemple, maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), hypertension pulmonaire) qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le patient à un risque important de complications pulmonaires pendant l'étude.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection non contrôlée, une coagulation intravasculaire disséminée (CID) ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Antécédents d'érythème polymorphe ou d'hypersensibilité sévère à des IMiD antérieurs tels que la thalidomide et la lénalidomide.
• Patients nécessitant une hémodialyse

• Le patient reçoit des médicaments qui sont :

  • Exclusif ou principalement éliminé par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P-450 (CYP3A4).
  • Exclusivement ou principalement éliminé par l'uridine 5'-diphospho (UDP)-glucuronyltransférase 1A1 (UGT1A1).
  • Les substrats de la protéine 1 de résistance multidrogue du transporteur de médicaments (MDR1) ont une fenêtre thérapeutique étroite ; ou qui sont de puissants inhibiteurs du transporteur de médicaments MDR1.
• Les patients doivent avoir arrêté les inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par ex. ciprofloxacine et fluvoxamine) au moins cinq demi-vies avant le début du traitement de l'étude.
• Incapacité à tolérer la thromboprophylaxie (médicaments concomitants requis)